【關(guān)鍵詞】 蛇床子素；，，香豆素；，，藥理作用

摘要：目的：綜述蛇床子素的藥理作用。方法：根據(jù)近十年的中外文獻和相關(guān)成果，從藥理作用及其作用機制等方面作以闡述。結(jié)果與結(jié)論：蛇床子素的藥理作用廣泛，在抗氧化、抗腫瘤和對心血管疾病和絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的治療等具有潛在的開發(fā)應(yīng)用價值。

關(guān)鍵詞：蛇床子素； 香豆素； 藥理作用

Research Advances in Pharmacological Function of Osthole

Abstract:Objective:To summarize the pharmacological function of osthole.Methods:Based on the documents and achievements in recent 10 years， the pharmacological function and its mechanism were summed up.Results and Conclusion:The efficacy of osthole is versatile. It predicts that osthole has potential application values in the effects of anti-oxidation， anti-tumor and in the therapy of cardiovascular diseases and menopausal osteoporosis as well.

Key words:Osthole; Coumarin; Pharmacological effects 蛇床子Cnidium monnieri(L) Cuss.是傘形科蛇床干燥成熟果實。藥用歷史悠久，出土于馬王堆三號漢墓，距今已有2000多年的《養(yǎng)生方》中就有記載蛇床子溫腎作用，以蛇床配干姜、肉桂等辛熱之品，治婦人陰寒。后來在《神農(nóng)本草經(jīng)》中將其補虛作用總結(jié)為“主男子陰虛，久服輕身”。李時珍在《本草綱目》中進一步闡明蛇床子的作用 “蛇床乃右腎命門、少陽，三焦氣分之藥。神農(nóng)列之為上品，不獨補助男子，而又有益婦人”。其主要活性成分為蛇床子素(osthole，ost)，它的化學(xué)名為7甲氧基8異戊烯基香豆素(7-methoxy-8-［3-methylpent-2-enyl］coumarin)。作為一種香豆素它廣泛存在于傘形科植物當歸、白芷、補骨脂、羌活、獨活等中，也是這些植物中線型呋喃香豆素的代表。現(xiàn)代藥理實驗研究表明，Ost具有抗高血壓、抗心律失常、抗衰老、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松癥等功效。本文就其藥理學(xué)研究進展綜述如下。

1 藥動學(xué)研究

蛇床子歸腎脾經(jīng)，是自古沿用的一味溫腎助陽的補益藥，龐志功等［1］利用β環(huán)糊精的特殊結(jié)構(gòu)能包含客體熒光分子提高熒光量子效率增溶增敏的特點，對兔體內(nèi)Ost的吸收代謝過程進行監(jiān)測，并將24 h兔體血藥濃度的監(jiān)測結(jié)果。結(jié)果表明Ost的清除半衰期長，生物利用度高。安芳等［2］人通過兔靜脈注射Ost觀測其藥代動力學(xué)過程，實驗表明其處置過程為二房室模型，Ost在兔體內(nèi)分布較快，在體內(nèi)主要以消除過程為主，且消除過程也較快，從中央房室向外周房室轉(zhuǎn)運速率大于從外周房室向中央房室的轉(zhuǎn)運速率，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為1.76L?kg-1，藥物主要分布在大循環(huán)和血流豐富的組織中。并且Ost在主要臟器中的含量提示以生殖器官（睪丸或卵巢）含量最高（8.30 μg/ml），其次是腎臟中的含量（7.81 μg/ml），心臟和肝臟中的含量最低（4.10 μg/ml和3.82 μg/ml），與中藥蛇床子歸腎脾經(jīng)相吻合，與外用主治婦科疾病相一致。臟器與血液中的含Ost相比，臟器含量在3.82～8.30 μg/ml 之間，而血中含量在3.02～7.26 μg/ml 之間，二者有顯著差異，這說明臟器對Ost的組織吸收明顯。

2 藥效學(xué)研究

2.1 對心血管系統(tǒng)系統(tǒng)的影響

2.1.1 抑制心臟、擴張血管作用李樂等［3］通過觀測Ost對整體開胸犬心電圖和血流動力學(xué)的影響，靜脈注射Ost較大劑量時，心電圖的P-R間期延長，QRS和QT間期無顯著性變化。這時心輸出量開始下降，同時動脈收縮期血壓、舒張期血壓和平均血壓均逐漸下降，并且左室收縮壓，室內(nèi)壓最大上升速率，左室收縮成分最大縮短速率和心臟指數(shù)均降低，此時總外周阻力亦降低，后來逐漸恢復(fù)。實驗結(jié)果表明一方面Ost具有抑制心臟，影響心肌收縮力；另一方面Ost具有降壓擴血管，對降低心臟前后負荷，減輕心臟負擔，減少心臟耗氧量等作用。因此臨床用于抗心律失常作用時，應(yīng)選擇合適的劑量，特別在靜脈注射時。同時，在離體豚鼠左心房的實驗中發(fā)現(xiàn)Ost呈劑量依賴性負性肌力作用［4］，對離體豚鼠右心房呈負性頻率作用；抑制離體豚鼠心乳頭肌Ba2+誘發(fā)的自發(fā)電活動，降低高K+除極化慢反應(yīng)動作電位的幅度（APA）及動作電位最大上升速率（Vmax），縮短50%動作電位時程（APD50），延長90%動作電位時程（APD90）；對離體家兔竇房結(jié)優(yōu)勢起搏細胞竇搏周期、APA及Vmax亦呈抑制作用。Ost可使去甲腎上腺素、CaCl2、和高K+除極化所致的家兔主動脈收縮量-效反應(yīng)曲線右移，最大反應(yīng)降低，表明蛇床子素有松弛血管平滑肌的作用。

2.1.2 抗心律失常作用連其深等［5］通過對實驗性心律失常的影響，發(fā)現(xiàn)Ost對氯仿誘發(fā)的小鼠室顫、CaCl2誘發(fā)的大鼠室顫均有明顯的預(yù)防作用，對烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常有明顯的治療效果，且能明顯提高兔心室致顫閾。

2.1.3 對心血管保護作用 Ko FN等［6］報道Ost能抑制血小板聚集，并抑制由ADP、花生四烯酸、血小板活化因子、膠原、A23187離子載體和凝血酶所引起的血小板ATP的釋放，Ost這種作用與抑制血栓素形成和磷酸肌醇的分解有關(guān)。Ko FN等［7］報道Ost能擴張胸主動脈的作用與拮抗鈣通道有關(guān)，Ost可以抑制的IP3的增加，從而抑制IP3激發(fā)的一系列的鈣離子的增加，但不能拮抗由外源性IP3引起的鈣離子的釋放，表明Ost抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上鈣泵抑制劑thapsigargin 引起的鈣離子內(nèi)流也能抑制ATP引起的鈣庫內(nèi)鈣離子的釋放。另外Ost對心血管保護作用與提高血管平滑肌的cGMP水平減輕心臟負荷有關(guān)。

2.2 對神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2.2.1 中樞鎮(zhèn)靜作用連其深等［8］通過對小鼠腹腔注射Ost 50~100mg/kg觀測，發(fā)現(xiàn)Ost可顯著增強閾下催眠劑量戊巴比妥鈉的催眠作用，且呈劑量相關(guān)性。同時呈劑量相關(guān)性地對抗小劑量安鈉咖所致小鼠自主活動次數(shù)的增加，通過對中樞神經(jīng)的抑制而發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。

2.2.2 提高學(xué)習(xí)記憶和抗衰老的作用王彬等［9］實驗表明蛇床子在增強體力、降低血中膽固醇、提高免疫力、調(diào)節(jié)SOD及性激素(雌二醇/睪酮)水平方面均有一定的抗衰老作用。沈麗霞等［10，11］采用東莨菪堿造成記憶獲得障礙模型、亞硝酸鈉造成記憶鞏固障礙模型和30%乙醇造成記憶再現(xiàn)障礙模型，觀察蛇床子素在回避性條件反射實驗（跳臺法、避暗法）中對記憶障礙的改善作用，采用Y型水迷路觀察Ost對戊巴比妥鈉致方向辨別障礙的保護作用。研究發(fā)現(xiàn)Ost可明顯改善記憶獲得和鞏固障礙以及方向辨別障礙，并延長斷頭耐缺氧時間，但對記憶再現(xiàn)障礙無明顯改善作用。通過小鼠避暗實驗和跳臺實驗、血漿和腦組織超氧物歧化酶(SOD)活性及全血谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性測定，觀察Ost對AlCl3造成小鼠記憶障礙模型的保護作用。結(jié)果表明Ost能明顯改善AlCl3所致被動回避性記憶障礙，增強SOD和GSH-PX活性.結(jié)論蛇床子素對AlCl3致急性衰老模型小鼠記憶障礙有保護作用，其作用機制可能是通過增強抗氧化酶GSH-PX和SOD活性來清除氧自由基對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細胞的損傷，也與它的鈣拮抗作用擴張腦血管改善腦微循環(huán)；由于學(xué)習(xí)記憶與中樞神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，越來越多的實驗表明中樞膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)是其中最為最要的，Ost對小鼠腦內(nèi)和全血膽堿酯酶活性都有非常顯著的抑制作用，但有學(xué)者認為Ost在外周具有中等強度的拮抗乙酰膽堿的作用，可能是Ost通過對乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的作用并不是它提高記憶的主要途徑。另據(jù)Hsieh MT等［12］在對東莨菪堿所致和去卵巢后引起方向辨別障礙的實驗中，發(fā)現(xiàn)Ost有對方向辨別障礙大鼠的保護作用，其作用機制與雌激素樣和激活中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)作用，進一步表明Ost抗衰老作用與植物雌激素作用有關(guān)。

2.3 對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響秦路平等［13］通過采用丙基硫氧嘧啶(PTU)制備甲狀腺功能減低“腎陽虛”小鼠模型，觀察蛇床子素對甲減“腎陽虛”小鼠血清甲狀腺激素的影響，用放射免疫法測定小鼠血清T3、rT3和T4的濃度。模型鼠血清T3、rT3和T4濃度皆降低，死亡率升高，造模過程中同時分別給藥蛇床子素能有效地阻止T3、rT3和T4濃度下降，死亡率也顯著降低，同時模型鼠分別經(jīng)蛇床子素治療后，T3、rT3和T4濃度得到明顯提高，表明Ost既能拮抗PTU的甲狀腺抑制作用，預(yù)防“腎陽虛”證的出現(xiàn)，又能促進PTU所致甲減“腎陽虛”小鼠體內(nèi)甲狀腺激素水平的提高。采用醋酸氫化可的松復(fù)制腎陽虛大鼠模型，以O(shè)st給模型鼠和正常鼠用藥，用跳臺試驗法測定大鼠學(xué)習(xí)記憶成績，并用放射免疫法測定大鼠下丘腦和血漿中精氨酸升壓素和生長抑素的含量。觀察Ost對腎陽虛模型大鼠和正常鼠學(xué)習(xí)記憶成績和神經(jīng)肽水平的影響的實驗中。結(jié)果顯示腎陽虛組與正常組比較，學(xué)習(xí)記憶成績明顯下降，精氨酸升壓素降低而生長抑素升高；腎陽虛動物用藥后學(xué)習(xí)記憶成績提高，精氨酸升壓素升高而生長抑素下降，但正常動物用藥后，上述指標無顯著性差異，實驗結(jié)果表明Ost具有補腎壯陽作用。

2.4 對骨、關(guān)節(jié)的影響張巧艷等［14］通過研究Ost對成骨細胞功能的影響，采用原代培養(yǎng)新生大鼠顱蓋骨成骨細胞，3H-胸腺嘧啶摻入法測定成骨細胞的增殖；Griess 試劑法測定培養(yǎng)上清中NO的含量;小鼠胸腺細胞增殖法測定IL-1的含量；B9細胞增殖法測定IL-6的含量；RT-PCR法檢測IL-6的mRNA的表達。發(fā)現(xiàn)Ost抑制成骨細胞產(chǎn)生NO、IL-1和IL-6，同時可以抑制IL-6的mRNA 表達，表明Ost可以通過降低NO、IL-1和IL-6的水平，部分調(diào)節(jié)成骨細胞的功能，減少了對破骨細胞前體細胞生長分化的刺激作用，減少了破骨細胞的數(shù)目和破骨性的骨吸收作用，從而減少了骨質(zhì)的丟失。在本實驗中，同時發(fā)現(xiàn)高濃度的Ost 10-4mol/L對成骨細胞的增殖作用不顯著，卻顯著抑制成骨細胞NO和IL-1的產(chǎn)生這可能是因為濃度太大，反而抑制成骨細胞增殖過程的某些環(huán)節(jié)，同時由于細胞數(shù)減少，NO和IL-1的產(chǎn)生相應(yīng)的減少；或者是因為Ost對成骨細胞增殖的作用和對NO和IL-1產(chǎn)生的作用途徑不同。因此低劑量組的Ost的作用機制主要通過對調(diào)節(jié) cGMP 和（或）cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，影響NO的釋放有關(guān)；Xiao Xia Li等［15］通過對去勢大鼠引起的骨質(zhì)疏松癥觀察，發(fā)現(xiàn)Ost治療的去勢大鼠尿中脫氧吡啶酚有所提高，但血清中骨鈣素含量沒有變化，17β-雌二醇治療的去勢大鼠中尿中脫氧吡啶酚、血清中骨鈣素含量均提高，表明Ost保護去勢大鼠的骨質(zhì)疏松方面與雌激素作用有區(qū)別。

2.5 抗誘變、抗腫瘤作用殷學(xué)軍等［16］采用Ames活體小鼠骨髓細胞染色體畸變和骨髓多染紅細胞微核試驗對Ost進行了誘變性研究。Ames試驗中，陽性對照物AFB1+S9mix表現(xiàn)出強誘變作用，而Ost在S9mix情況下誘發(fā)的回變菌落數(shù)無一超過對照的2倍，表明Ost既無移碼突變也無堿基置換效應(yīng)。在小鼠骨髓細胞染色體畸變和骨髓多染紅細胞微核試驗中，陽性對照物環(huán)磷酰胺誘發(fā)的染色體畸變和骨髓多染紅細胞微核頻率均明顯高于對照組，而Ost無誘發(fā)小鼠骨髓細胞染色體損傷和骨髓細胞抑制作用。在進行抗誘發(fā)變性研究，整體動物抗染色體損傷試驗結(jié)果顯示，Ost對環(huán)磷酰胺誘發(fā)的骨髓細胞染色體畸變和多染紅細胞微核具有較高的抑制效應(yīng)，且呈劑量相關(guān)性。王冬梅等［17］通過建立BALB/C裸鼠的人肺腺癌和肺鱗癌模型，給予Ost，劑量為1.5 μg/(g?d)，觀察瘤體的大小、重量和動物血清中肺癌標志物DR-70的水平，以此評價Ost的抑癌作用.結(jié)果顯示Ost對肺鱗癌的抑瘤率為69.5%，對肺腺癌的抑瘤率為50.0%，對DR-70也有顯著降低作用，表明Ost對肺鱗癌和肺腺癌的瘤體生長有一定的抑制作用，尤其是肺鱗癌。由于Ost能增加細胞腺苷環(huán)化酶的活性和cAMP的積蓄；而細胞增殖和分化的調(diào)控，則依賴于cAMP 水平的維持，同時與抗氧化作用有關(guān)。

2.6 對生殖系統(tǒng)的影響牛銳等［18］發(fā)現(xiàn)蛇床子可顯著性增加小鼠附性器官（睪丸、附睪、精液囊）及提肛肌的濕重，并對己烯雌酚增敏的家兔在體子宮張力的增強效應(yīng)，其振幅明顯升高，子宮節(jié)律性運動頻率也明顯提高，運動周期延長而活動時間相對縮短。而體外應(yīng)用大劑量蛇床子卻使精子運動能力降低，并使線粒體形態(tài)改變。朱淑英等［19］應(yīng)用改良的Sander-Cramer試驗方法發(fā)現(xiàn)蛇床子浸膏在20 s內(nèi)抑制健康人的精子運動能力的最低有效濃度是30% 。每毫升精液與不同劑量的蛇床子浸膏粉混合，其抑制精子活動的最低有效劑量是250～300 mg。后來，張英姿［20］等通過用30g/dl蛇床子浸膏液作用于健康人精子，在掃描電鏡下發(fā)現(xiàn)蛇床子處理后的精子表面失去光滑感，凹凸不平。質(zhì)膜破裂，以頭部、體部和尾部最明顯，但未見有明顯精子碎解；在透射電鏡下顯示精子的質(zhì)膜、頂體、線粒體、細胞核、微管等均有破壞。趙澍等［21］在研究過程中，發(fā)現(xiàn)蛇床子等一些中草藥本身既有雌激素樣物質(zhì)，也有雄激素樣物質(zhì)的存在。同時在睪丸酮和雌二醇的放射免疫測定中，進一步證實了蛇床子等有機溶劑提取物中，含有睪丸酮 及雌二醇樣激素類物質(zhì)，將它們命名為激素樣雙相調(diào)節(jié)物質(zhì)。袁娟麗等［22］觀測幼年去勢大鼠連續(xù)灌胃Ost 20 d后，大鼠血清睪酮、黃體酮，卵泡刺激素含量，陰莖組織中一氧化氮合酶活性和一氧化氮含量，結(jié)果顯示Ost可提高去勢力大鼠雄激素、促性腺激素含量，同時對也提高陰莖組織中一氧化氮合酶的活性，提示Ost具有雄性激素樣作用和促性腺激素樣作用。在離體實驗中，Chen J等［23］通過觀測Ost松弛離體陰莖海綿體平滑肌條的作用，在劑量0.1～30 mol/L之間呈劑量相關(guān)性松弛陰莖海綿體平滑肌條作用，這種松弛作用能部分被NO合成酶抑制劑――L-NAME和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑所拮抗。但這種松弛作用不能河豚毒素、消炎痛所拮抗。同時，實驗中發(fā)現(xiàn)當預(yù)先給予30 mol/L Ost時可以提高硝普鈉松馳陰莖海綿體平滑肌強度3倍，并且在劑量0.1～30 mol/L之間呈劑量相關(guān)性。而且這種作用能被抗過敏藥扎普司特所拮抗；另外，高濃度30 mol/L Ost能提高腺苷酸環(huán)化酶激活劑forskolin所誘導(dǎo)的松弛平滑肌作用。Ost松弛平滑肌陰莖海綿體的作用機制是促進竇狀隙內(nèi)皮細胞釋放NO，而且這種作用是通過抑制磷酸二酯酶的活性而增強cGMP 和（或）cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。無論是在體實驗或是離體實驗表明Ost具有植物雌激素樣對機體的調(diào)節(jié)作用。

2.7 對炎癥和免疫系統(tǒng)的影響陳志春等［24］報道，Ost能較強地抑制小鼠被動皮膚過敏反應(yīng)，對整體豚鼠組織胺性喘息有保護作用，對慢反應(yīng)物質(zhì)引起的離體豚鼠回腸收縮及Schultz-Dazle反應(yīng)呈明顯的拮抗和阻斷作用，并能抑制大鼠腹腔肥大細胞膜顆粒。劉樺等［25］通過小鼠碳粒廓清、遲發(fā)性超敏反應(yīng)、血清溶血素含量等實驗觀察，發(fā)現(xiàn)Ost能增強小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的吞噬功能，顯著增加碳粒廓清指數(shù)及吞噬指數(shù)；連其深等的研究發(fā)現(xiàn)Ost可增加小鼠胸腺的重量。增強小鼠非特異性免疫功能。秦路平等［26］采用氫化可的松造成小鼠腎陽虛模型，Ost顯著提高腹腔巨噬細胞吞噬百分率和吞噬指數(shù)、血清溶血素50%溶血值、脾淋巴細胞3H-TdR摻入數(shù)，表明蛇床子素可增強腎陽虛小鼠的免疫功能。其作用機制綜述為三個方面，首先是Ost通過抑制cyclooxygenase (COX-1)和催化成花生四烯酸的過氧化作用，防止炎癥的發(fā)生；其次， Ost通過鈣拮抗作用途徑進行，由于鈣內(nèi)流能激活5-lipoxygenase的活性，后者可以激發(fā)炎癥的發(fā)生；另外，Guh JH等［27］實驗表明Ost也可以通過提高cGMP 和（或）cAMP水平使炎癥細胞在DNA合成前期停止，從而抑制炎癥的發(fā)生。

3 結(jié)論

Ost作為傘科植物中的雙香豆素類的有效成分之一，其藥理活性作用是多方面的，不僅表現(xiàn)在鈣拮抗、抗氧化、影響GMP 和（或）cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制細胞凋亡、影響細胞分化等作用，同時它對激素相關(guān)疾病如骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病和腫瘤等也有廣泛作用，并且可能在中樞發(fā)揮抗衰老等保護作用，尤其是可能預(yù)防和治療老年性癡呆疾病。因此，Ost作為植物雌激素在抗氧化、抗腫瘤和對心血管疾病和絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的治療等具有潛在的開發(fā)應(yīng)用價值。

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