丁香酚的藥理學研究進展

佚名

作者：彭宅彪，張瓊光，代虹健，丁英平

【關鍵詞】丁香酚；，，藥理學

摘要：綜述了近年來國內外有關丁香酚的藥理作用研究概況，表明丁香酚有抑菌、麻醉、解熱、抗氧化、抗腫瘤、促進透皮吸收、祛蚊等多種藥理活性。提示丁香酚具有很好的研究與開發前景。

關鍵詞：丁香酚；藥理學

丁香酚（eugenol）是丁香Flos caryophylli及丁香羅勒油（Oleum ocimi gratissimi）的主要成分。近年來的研究表明其有抑菌、麻醉、解熱、抗氧化、抗腫瘤、促進透皮吸收、祛蚊等多種藥理活性。綜述如下。

1 藥理作用研究

1.1 抑菌作用 1.1.1 對細菌的抑制作用章明美等［1］對15種具有抗菌抗炎作用的生藥醇提物及其有效成分進行體外抑菌活性比較發現：丁香酚對痤瘡致病菌高度敏感，油鏡下觀察發現抑制金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及痤瘡短棒菌苗后較抑制前單位面積細菌數量明顯減少，大部分細菌溶解死亡，失去正常形態，提示細菌的致病性可能相應降低。丁香酚抑痤瘡短棒菌、金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度（MIC）分別為17，106 μg/ml。實驗還發現丁香酚與紅霉素有協同抑菌作用。夏明靜等［2］的研究表明丁香酚對金黃色葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌（P. acne，Propionibacterium acne）都有很強的抑制作用；進一步實驗表明，丁香酚與桉葉精具有協同抗P. acne的作用；丁香酚與桉葉精抑制P. acne油鏡下觀察發現，細菌數量/單位面積較抑制前明顯減少，且大部分細菌溶解死亡，失去正常形態。金黃色葡萄球菌、痤瘡短棒菌（P. acne，Propionibacterium acne）、表皮葡萄球菌與痤瘡的膿皰及炎性丘疹的發病機理有著密切關系［3］，丁香酚可通過對痤瘡致病菌的抑制來減少痤瘡的發生。周建新等［4］的研究表明丁香的抑菌成分富集于丁香油中。丁香油對食品中常見的細菌（枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、福氏痢疾桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、大腸桿菌）的生長均有不同程度的抑制作用，丁香油的抑菌成分為丁香酚。研究表明丁香油具有天然食品防腐作用，它不但是調味料，對需要辛辣味的食品，不失為良好的天然防腐劑。變形鏈球菌和遠緣鏈球菌是主要致齲菌。齲病特點是致病菌首先形成牙菌斑，然后才開始致病，這些致齲菌的葡糖基轉移酶催化蔗糖合成的細胞外葡聚糖。葡聚糖的產生是形成牙菌斑，導致牙齒脫礦，發生齲齒的基礎。丁香酚不僅可以抑菌，而且對變形鏈球菌細胞外水溶性和水不溶性葡聚糖的合成有很好的抑制作用，從而達到清除牙菌斑，清潔口腔，預防齲齒的作用［5］。

1.1.2 對真菌的抑制作用周建新等［4］的研究表明丁香油對食品中常見的霉菌（黃曲霉、煙曲霉、產黃青霉、桔青霉、粘紅酵母）的生長均有不同程度的抑制作用，是一種良好的天然防腐劑，其有效成分為丁香酚。朱敏等［6］以酮康唑粉及氟康唑粉為對照，對23種中草藥及其14種單體抗馬拉色菌（Malassezia）進行體外藥敏實驗，研究表明丁香酚對糠秕馬拉色菌（Malassezia furfur）有較強的抑制作用，MIC值為7.81 mg/L。丁香酚酊治療體、股癬等淺部真菌病效果較好，治愈率達91.67%，優于克霉唑軟膏［7］。丁香酚由于其良好的抗真菌效果而被應用于牙科疾病的治療，并被廣泛用于牙齒根管治療的填充劑［8］。含氧化鋅和丁香酚的粘固劑由于良好的封閉性能及抗真菌活性而被廣泛用于根管治療。Odell E的研究表明純氧化鋅丁香酚粘固劑對煙曲霉菌、黑曲霉菌、黃曲霉菌的抑制活性強于Kalzinol，Sealapex，AH26，Grossman，Quickset等5種根管充填劑［9］。宋軍等［10］采用固體瓊脂法，以水楊酸為對照測定丁香酚對10種皮膚菌（石膏毛菌、斷發毛菌、紅色毛菌、黃菌、絮狀表皮菌、羊毛狀小孢子菌、粉小孢子菌、奧杜盎小孢子菌、石膏樣小孢子菌、豬小孢子菌），5種深部真菌（申克孢子絲菌、裴氏著色真菌、疣狀著色真菌、地絲菌、皮炎芽生菌），3種酵母菌及酵母樣菌（白假絲酵母、光滑球擬酵母、新生隱球菌）抑制活性。結果表明丁香酚對以上18種真菌均有明顯的抑制作用。電鏡觀察提示丁香酚與大多數抗真菌藥物作用機理相似，主要作用于真菌的細胞膜，通過破壞真菌的細胞膜達到抑制和殺滅真菌的作用。吳建華等［11］應用流式細胞儀測定中藥有效成分對白念珠菌細胞周期的影響。將白念珠菌培養在含不同藥物濃度的YEPD培養基中培養 48 h，流式細胞儀檢測細胞生長周期、DNA熒光強度和細胞體積大小。研究發現丁香酚對白念珠菌細胞生長周期有顯著的影響。細胞在分裂增殖前，必須首先進行DNA的合成，即進入細胞周期的S 期，DNA合成后再進入細胞周期的G2期和 M期。真菌在對數生長期其DNA合成主要處于SG2M期，而在穩定生長期其DNA主要處于G0G1期。當真菌生長受到抑制時SG2M期的比例降低。隨著丁香酚濃度增高，其處于SG2M期的細胞比率越低，亦即細胞分裂受抑制越明顯。在含藥物培養基中生長的真菌細胞的熒光度減弱，反映了細胞DNA片段的丟失，并隨著藥物濃度的升高，熒光強度減弱越明顯，反映細胞體積大小、折光度、顆粒度的散點圖向下和向左移動。隨著藥物濃度的升高，這種圖形變化越明顯。結果表明丁香酚通過抑制細胞分裂發揮抗真菌的作用。

1.2 麻醉作用Andetrson用丁香酚作為麻醉劑，對紅鱒魚進行麻醉研究，結果表明用丁香酚麻醉后的紅鱒魚的鰓活動頻率明顯降低，其游動速度變慢，行動遲緩，魚體的活動及氧氣消耗都有明顯下降［12］。張朝暉等［13］用不同濃度的丁香酚對質量115~175 g的黃蠟麻醉處理15 min，測定裝黃蠟的容器中的氧飽和度1次/min，數據表明黃蠟的耗氧率明顯受到丁香酚的影響，各處理組中以10×106組的耗氧率最低，為0.33 mg/（g?h）；10×106組次之，為0.42 mg/（g?h）；對照組為0.57 mg/（g?h）。數據還表明，麻醉后的黃蠟鰓活動頻率明顯降低。趙艷麗等［14］用不同濃度的丁香酚研究其對大黃魚的麻醉效果，水溫25~27℃時，5 mg/L的丁香酚可在1 min內使大黃魚魚種（8.4~11.8 cm）進入麻醉狀態，入水后3 min左右蘇醒；20 mg/L的丁香酚23s內即可使大黃魚魚種進入麻醉狀態。丁香酚與SFDA推薦的首選魚用麻醉劑MS222相比，丁香酚毒性更小，對大黃魚的30 min半數致死濃度(TLm)為10 mg/L，對鯉魚藥浴30 min的TLm為112 mg/L，而MS222對體長6.5~9.0 cm的幼魚藥浴15 min的半數致死濃度為8.2 mg/L，對魚的毒性明顯高于丁香酚，而且MS222價格昂貴，使用后不會從魚體中完全消失，有殘留，而丁香酚作為一種天然的植物香料，不必擔心它對人類和環境造成危害。以上研究表明作為活魚運輸過程中有效的麻醉劑，丁香酚具有更大的應用前景。丁香酚由于其麻醉作用，常被用作牙科疾病治療的局部麻醉劑和鎮痛劑［15］。

1.3 對中樞神經的作用馮甲棣等［16］通過給大鼠中樞及外周注入丁香酚，觀察到小劑量的丁香酚能解熱，大劑量則能致低溫，而且中樞用藥效果明顯強于外周用藥，表明丁香酚很可能是一種中樞解熱劑，它能通過影響PO/AH(視前區下丘腦前部)溫度敏感神經元的放電活動從而參與體溫調節，即抑制冷敏神經元，興奮熱敏神經元，從而達到降溫效果。馮甲棣等［17］的研究還表明腹腔注射丁香酚能影響貓的PO/AH區溫度敏感神經元的放電活動，從而達到解熱的作用。肇暉等［18］采用微電極細胞外記錄技術，在大鼠弓狀核記錄到單一放電單位68例，其中熱敏神經元11例，冷敏神經元25例，溫度不敏感神經元32例。實驗同時觀察了皮下注射丁香酚(20μg/100g)對溫度敏感神經元放電活動的影響，其結果為10例冷敏神經元的放電頻率均減慢；4例熱敏神經元的放電頻率均增快；而14例溫度不敏感神經元的放電活動則無明顯改變。結果表明弓狀核內存在以冷敏神經元居多的溫度敏感神經元；丁香酚的降溫作用與它能夠抑制弓狀核的冷敏神經元，激活熱敏神經元的電活動有關。給弓狀核毀損的大鼠注入致冷劑量的丁香酚則無效，表明丁香酚可能是通過弓狀核而起作用。進一步研究證明丁香酚能直接作用到弓狀核溫度敏感神經元，腹腔注射丁香酚對豚鼠弓狀核中的冷敏神經元放電呈減頻效應，而對溫度不敏感神經元的電活動無影響［19］。視前區-下丘腦前部（PO/AH）是體溫調節的重要中樞所在，許多能影響體溫的理化因素也都是通過改變這一區域的溫度敏感神經元的活動而發揮其效應的，細菌性內毒素（ET）就是這樣的物質之一。大量的研究結果表明，ET可直接或間接作用于PO/AH區的溫度敏感神經元，通過改變這些神經元的活動，而引起內源性物質如前列腺素E2(PGE2)、環一磷酸腺苷(cAMP)等的釋放而使體溫升高的。除PO/AH外，下丘腦的弓狀核也在體溫調節中發揮著重要作用，毀損弓狀核的大鼠喪失了恒定體溫的能力，且對致熱原的反應增強，弓狀核中也存在有溫度敏感神經元，影響體溫的物質也能改變該區溫度敏感神經元的電活動。皮下注射丁香酚25μl/kg能夠顯著降低ET致熱家兔的體溫；丁香酚解熱組家兔的弓狀核及PO/AH區腦組織中PGE2，cAMP的含量明顯低于ET發熱組，差異非常顯著(P<0.01)［20，21］。丁香酚降低弓狀核及PO/AH區腦組織中PGE2的機理是通過抑制花生四烯酸向PGE2的轉化而發揮其解熱效應的［22］。

1.4 抗氧化氧自由基是生物體內有氧代謝的產物，能引起生物大分子發生氧化破壞，是生物體衰老和許多疾病的重要原因。丁香酚對Fenton 反應生成的羥自由基有明顯的清除作用，其活性高于羥自由基特異性清除劑甘露醇。丁香酚對核黃素-甲硫氨酸光照還原生成的活性氧也有清除作用［23］。使用 ESR（自旋捕獲法）研究丁香酚的活性氧捕獲機制。通過 Fenton 反應與 L多巴自然氧化生成羥自由基，通過黃嘌呤氧化酶生成超氧化物，以抑制尿酸生成為指標檢測黃嘌呤氧化酶抑制活性。實驗證明丁香酚未顯示螯合作用，可捕獲羥自由基。丁香酚不僅能抑制黃嘌呤氧化酶活性，亦可抑制化學反應產生超氧化物，說明其可直接捕獲超氧化物。丁香酚由于其抑制黃嘌呤氧化酶的機制以及丁香酚捕獲自由基，可以開發為一種良好的抗氧化膳食補充劑［24］。

1.5 抗腫瘤為探討苯丙醇類抗誘癌作用，以人肝培養細胞株的轉化為指標，通過體外實驗明確其清除NO的作用。研究表明丁香酚等苯丙醇類清除NO自由基的活性較好，提示其對NO誘導的腫瘤有抑制作用［25］。楊柳依等［26］采用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法測定酪氨酸酶活性，觀察10種中藥有效成分在試管內對酪氨酸酶系統的調節作用。實驗結果表明10種中藥提取的成分在不同濃度對酪氨酸酶活性、黑素生成量上顯示了劑量依賴性抑制。其中丁香酚、姜黃油、沒食子酸、丁香酚和姜黃素復合物（1∶1）以及前兩者與蛻皮激素復合物（1∶1∶1）對酪氨酸酶抑制活性與單體化合物熊果苷比較，差異有顯著性（P＜0.01），丁香酚對酪氨酸酶呈競爭性抑制。其機制可能是因4羥基3甲氧基苯乙烯結構的化合物與底物多巴結構相似，競爭性抑制酶和底物的結合，表現出競爭性抑制的動力學特點。丁香酚對酪氨酸酶的競爭性抑制活性提示其用于白癜風及黑色素瘤的治療，具有良好的開發前景。

1.6 促進透皮吸收作用丁香油、丁香酚、丁香醇提取物對5-氟脲嘧啶透皮吸收均有顯著的促進作用。丁香揮發油、丁香油酚組的藥物透過量比氮酮組高，表明二者的增滲倍數比氮酮的增滲倍數高，作用較氮酮略強。其促透效果以濃度20%為佳。結果提示，丁香油及丁香酚有望作為促透劑在某些藥物的透皮給藥制劑中得到應用［27］。沈琦等［28］采用體外透皮雙室擴散池和HPLC法，測定模型藥物苯甲酸的累積滲透量，以考察不同濃度的肉桂油、高良姜油、丁香油、丁香酚對苯甲酸的促滲效果及揮發油與乙醇、丙二醇合用后的促滲效果。結果表明肉桂油、丁香油、丁香酚、高良姜油對苯甲酸均具有一定的促滲作用；揮發油與乙醇、丙二醇合用，可使苯甲酸的累積滲透量增大，但滲透系數減?。?%丁香酚對苯甲酸的增滲倍數為2.23。

1.7 祛蚊作用為解決蚊蟲刺叮騷擾問題。對試驗人群涂“丁香驅避劑”作現場驅蚊藥效試驗。結果顯示“丁香驅避劑”對蚊蟲有效驅避時間達 6 h， 6 h人群保護率為72 .91% ，5 h人群保護率為98.10 %。表明:“丁香驅避劑”對蚊蟲有顯著的驅避作用，而且毒性低，使用安全，對皮膚和眼睛僅有輕度刺激性。值得推廣應用［29］。在“丁香驅避劑”基礎上改進的“復方丁香酚緩釋驅避劑”，其祛蚊效果更好。實驗組20人，2 h內保護率100%；現場103人擴大試驗，5h內祛蚊效果顯著，保護率98.06%，7h內祛蚊效果較好，保護率84.47%［30］。丁香酚不僅可以祛蚊，而且對蚊蟲叮咬的局部皮膚有殺菌止癢的效果［31，32］。丁香酚祛蚊效果好，藥效長，氣芳香，對皮膚無刺激性，值得推廣。

2 小結

2.1 丁香酚作為一種天然香料，其抑菌效果顯著，而且有很好的抗氧化活性，因此可以開發為一種良好的具有矯味作用、防腐作用和抗氧化作用的藥物輔料、食品添加劑和膳食補充劑。

2.2 丁香酚不僅有良好的抗菌、抗真菌效果，而且對主要致齲菌（變形鏈球菌）細胞外葡聚糖的合成有很好的抑制作用，從而達到清除牙菌斑，清潔口腔，預防齲齒的作用。加之還有麻醉止痛的功效，因此被廣泛用于牙科疾病的治療。

2.3 丁香酚具有顯著的祛蚊效果，對蚊蟲叮咬的局部皮膚有殺菌止癢的效果，而且氣芳香，透皮吸收作用強，作為一種天然植物祛蚊劑，值得開發、推廣和應用。

2.4 丁香酚作用于中樞神經而解熱的功效及其良好的抗氧化、抗腫瘤活性值得關注，提示其有很好的開發前景，有待于進一步的研究。

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