【摘要】 黃斑水腫的治療近年來得到廣泛的關注，成為研究的熱點，但各種新方法的并發癥和療效尚存在一定的爭議，閾下微脈沖半導體（810nm）激光（SMD）治療黃斑水腫，減少激光曝光持續時間和使用不可見激光斑，能降低可見光凝斑本身對黃斑區視網膜脈絡膜的損害，減輕黃斑水腫和提高視力。本文圍繞SMD的實驗和臨床研究進展綜述如下。

【關鍵詞】 黃斑水腫閾下微脈沖半導體激光

Subthreshold micropulse diode laser treatment of macular edema

AbstractTreatment of macular edema was the investigative focus for the past few years， but the complication and curative effect of new approaches was discussed for quite a long time. Subthreshold micropulse diode (SMD) laser treatment can shorten a laser pulse limits， reduce the spread of photocoagulation damage caused by heat conduction during a laser exposure， avoid chorioretinal scars which could expand or increase the risk of iatrogenic choroidal neovascularisation and improve long term visual prognosis. The experimental and clinical research progresses are discussed in the present article.

· KEYWORDS: macular edema; subthreshold micr-opulse diode laser; review articles

0引言

黃斑水腫并非獨立的一種眼病，常由其他眼病引起，是嚴重損害視力的病變。常見的眼病有糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、慢性葡萄膜炎、內眼手術后等。臨床可分為局限性黃斑水腫與彌漫性黃斑水腫，OCT檢查表現為海綿樣視網膜腫脹、黃斑囊樣水腫及漿液性視網膜脫離，患者多有一種以上改變[1]。黃斑水腫的發生、發展是多因素參與的復雜的病理過程，具體機制尚不清楚，主要是血視網膜屏障的破壞使血管通透性增加而表現為黃斑區視網膜內和視網膜下液體積聚。傳統的治療行氪黃或氬綠激光格柵樣光凝，雖然能有效地減輕黃斑水腫，但是可見的激光斑增加了發生術后并發癥的風險包括脈絡膜新生血管[2，3]、視網膜下纖維化[4-7]、激光斑瘢痕逐漸增大和視野缺損[8-10]，從而導致視力下降。

1黃斑水腫的治療現狀

可見激光光凝固有的損害促使了治療黃斑水腫方法的改進如玻璃體內注射長效類固醇激素曲安奈德(TA)[11-13]，對糖尿病性視網膜病變引起的彌漫性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫、人工晶狀體眼性黃斑水腫及不同類型的非感染性葡萄膜炎等均顯示出良好的療效，但同時也發現治療后3~6mo40%~50%黃斑水腫可以復發，術后眼壓升高發生率約25.34%~36%，白內障發生率約23%~50%，感染性眼內炎發生率約0.8%~0.87%，非感染性眼內炎發生率約1.1%[14，15]；亦有實施玻璃體切除聯合視網膜內界膜剝離術[16，17]，在理論上可導致視網膜原生質構架改變，進而加快彌漫性黃斑水腫的吸收，國內外也有學者嘗試治療糖尿病性視網膜病變和視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫，結果也表明該方法對黃斑水腫有一定療效，部分患者術后視力提高，但是黃斑水腫的復發率約59%[18]，而且玻璃體切除術費用昂貴，內界膜剝離技術要求高，術后并發癥嚴重如醫源性視網膜裂孔和視網膜脫離、感染性眼內炎等，目前缺少多中心前瞻性研究結果，因此確切療效有待進一步評估。

2半導體激光治療黃斑病變的實驗和臨床研究進展

有學者發現減少激光曝光持續時間和使用不可見激光斑治療能降低光凝本身固有的損害[19-25]，利用閾下微脈沖半導體激光治療糖尿病性視網膜病變引起有臨床意義的黃斑水腫（CSME），有助于減小光凝引起的脈絡膜損害，減輕黃斑水腫和提高視力[26，27]。

半導體激光的波長為810nm，可被眼內黑色素吸收轉化為熱能，致組織細胞蛋白變性瘢痕化而起治療作用。傳統的激光，不論是氬或是氪離子激光器所產生的綠黃或是紅色波長的激光，都能在光凝瞬間產生高溫，使光凝處組織凝固，能使深層病變封閉的激光能量，同樣能使脈絡膜組織淺面的視網膜組織受到損傷。采用810nm波長的半導體激光，穿透力強而屈光間質吸收少，是真正的連續波，能使靶組織緩慢升溫達49～51℃，但低于傳統激光光凝時產生的局部溫度，激光能量隨光斑直徑變化而變化，從而可使熱量達到眼內深層病變處，使其部分或全部閉合，促進滲出和出血的吸收，同時還相對保存病變表面的視網膜功能[28]。

經瞳孔溫熱療法(transpupillarythermaltherapy，TTT)是近年發展的一項新技術，通過瞳孔將熱傳導到眼內進行治療的技術，通常運用半導體紅外激光(810nm)，采用低放射強度，大光斑，長時間暴露，將長脈沖激光的熱能通過瞳孔輸送到脈絡膜和色素上皮；TTT最初用于脈絡膜黑色素瘤放射治療的輔助治療，現已逐步應用于多種眼底腫瘤及年齡相關性黃斑變性(AMD)及高度近視患者脈絡膜新生血管等病變的治療[29-31]。根據黃斑病變范圍選擇TTT光斑大小和能量，光斑0.5mm，能量60~70mW；光斑0.8mm，能量100~110mW；光斑1.2mm，能量100~160mW；光斑2.0mm，能量150~280mW；光斑3.0mm，能量260~400mW；照射時間均為60s。光斑分為閾值（可見）光斑和閾下（不可見）光斑。很多報道顯示TTT可以成功治療AMD的脈絡膜新生血管（CNV）[28，32]，然而，TTT治療CNV的臨床安全性還有爭議，主要是激光參數的選擇，近年來關于TTT治療CNV術后視網膜神經上皮層和色素上皮層的損害已有報道。因此，很多學者對激光參數的選擇進行了研究，Olkrj等[33] 1999年進行一項多中心隨機對照前瞻性臨床研究，認為閾值和閾下半導體激光治療非滲出性AMD能顯著減少玻璃膜疣和提高視力，閾下半導體激光治療的并發癥少；Desmettre[34]等2001年研究表明閾下半導體激光治療后誘導脈絡膜高表達HSP70，HSP70控制著細胞死亡的選擇，使細胞向調亡發展而不是壞死或者使細胞存活而不是調亡，從而減小脈絡膜組織的壞死和炎癥的數量，導致新生血管的減少和其伴隨的血管通透性的改變；Ming等[35] 2004年將閾下能量和閾值能量的半導體激光分別作用于正常大鼠的視網膜和實驗性CNV大鼠的視網膜，激光能量逐級升高以獲得作用部位的閾下和閾值熱損傷，發現隨著激光能量升高，產生損傷效果逐漸明顯，能量為80mW視網膜為可見光斑。作用于正常大鼠的視網膜后進行組織學檢查，能量為50mW(光斑1.2mm，持續時間60s)時視網膜神經上皮和色素上皮以及脈絡膜未見任何損傷；能量為60mW時，3d后光感受層輕度水腫，2wk后，外節輕度變短，無RPE和脈絡膜的損傷；能量為80mW時，1d后視網膜內外核層細胞固縮和空泡化，RPE變厚，脈絡膜毛細血管腔血栓形成，7d后含有色素顆粒的巨噬細胞在內核層積聚，外核層已經碎裂；作用于實驗性CNV大鼠視網膜，能量為50或60mW時，CNV復合體顯著變小和纖維化，神經上皮層無損害。80mW時，外核層破壞，CNV復合體衰退。因此作者認為閾下半導體激光能有效地使新生血管閉塞和實驗性CNV衰退，而對視網膜無損害。

然而，最近的研究表明，閾下半導體激光治療CNV也有可能對視網膜造成損傷。Morimura等[36] 2004年使用閾下半導體激光作用于有色兔子眼睛，閾下能量為50mW，光斑1.2mm，使用不同的持續時間分別為 15，30，60s，4wk后行FFA、電鏡和免疫組化檢查，發現眼底鏡和FFA檢查激光照射部位無明顯改變，然而，電子顯微鏡顯示視網膜光感受器和色素上皮細胞破壞，隨著照射時間的延長改變更明顯。激光照射部位的免疫組化顯示HSP60，HSP70，TNF-α，VCAM-1陽性，而對照眼無著染。因此作者認為閾下半導體激光導致視網膜光感受器和色素上皮損害是劑量依賴性的，HSP60，HSP70，TNF-α，VCAM-1是對閾下半導體激光照射的反應，臨床上閾下TTT導致視力下降可能與未認識到的視網膜光感受器和色素上皮的損害有關。

Mainster 等[18]提出了縮短激光脈沖能限制激光曝光時產生的熱傳導性損害，釋放所有能量需要在一次短暫的曝光中完成增加了醫源性出血的危險，微脈沖通過單次曝光（包封）一系列很短暫的微脈沖光凝避免了這個問題。每個脈沖引起的視網膜溫度升高低于所有能量在一次單獨微脈沖釋放引起的溫度升高[37-39]，每次0.3s的激光曝光（包封）由150個微脈沖組成，單獨的微脈沖持續時間約10μs，每200ms釋放1次，每個微脈沖使一小片靶組織變性，按照n-1/4法則重復脈沖疊加起來而產生光凝效果[18，40，41]。實驗數據表明，單個脈沖的閾值曝光從1/10~ 1/100th時能引起一些細胞內蛋白變性[42-44]，100μs的微脈沖的熱傳播僅4μm，這是建立在假設RPE和脈絡膜的熱傳導性與水相近的基礎上。因此，這樣的參數選擇限制了影響RPE細胞的熱傳導，而RPE細胞寬高約10μm并與光感受器的外節毗鄰。

Mainsler 等[28]認為激光成功治療CSME的機制有多種，包括：(1)上調或下調化學因子如：PEDF、VEGF、HSP等，PEDF 、VEGF 表達下調，其視網膜蛋白濃度下降，黃斑區周圍毛細血管通透性降低可能與其相關； HSP70控制著細胞死亡的選擇，使細胞向調亡發展而不是壞死或者使細胞存活而不是調亡，HSP70上調減小脈絡膜組織的壞死和炎癥的數量，導致新生血管的減少和其伴隨的血管通透性的改變[34]；(2)溫度升高使血管栓塞、收縮、硬化，從而使微血管滲漏減少。(3)改變視網膜內外屏障的通透性。Richardson 等[39]提出，在激光光凝后，可以發現細胞粘連分子中主組織相容性復合基因Ⅱ(MHC-Ⅱ) 的表達，這種細胞粘連分子的改變可能調節RPE、巨噬細胞和CD4T 細胞在血-視網膜屏障和脈絡膜外層的轉移和活動。閾下微脈沖半導體激光能夠使色素上皮細胞的超微結構發生改變。Roider等 [21]對兔子視網膜色素上皮細胞閾下微脈沖半導體激光光凝后的愈合反應進行研究，發現在愈合過程中，能形成新的色素上皮細胞，并具有生存活力，能夠吞噬視網膜外段，重新建立血—視網膜屏障。

3 閾下微脈沖半導體激光的臨床應用

Laursen等[27] 2004年對兩組CSME患者分別行閾下微脈沖半導體激光（SMD）和傳統氬激光治療，隨訪大于5mo，通過OCT觀察視力和黃斑水腫的改變，認為兩種治療方法對提高視力有相近的效果，SMD對黃斑水腫的改善效果更好。Lullrull等[26] 2005年進行一項SMD治療CSME的臨床研究，隨訪12.2mo，治療組視力穩定或升高約85%，96%CSME減輕，79%治愈，沒有光凝的副作用，認為SMD治療CSME能最小化對脈絡膜的損傷，有利于視力提高和CSME的治愈。以上的SMD治療的參數選擇基本一致：光斑大小125μm，曝光時間0.3s，能量750mW，每次激光曝光由 100μs的微脈沖組成，每2ms發送1次（100μs開，1 900μs關，500Hz），將在正常視網膜組織剛好顯示光斑的能量設為閾值能量，閾值能量的一半設為半數有效能量ED50。

SMD能選擇性作用于色素上皮細胞。Roider 等[35]對4 例中心性漿液性脈絡膜視網膜病變患者進行SMD治療，FFA顯示光凝斑只是在第1wk時顯示滲漏，6mo后有3例患者視網膜漿液性脫離消失，所有患者視力都保持不變，在治療的當時看不到光凝損傷。他認為閾下半導體光凝治療中心性漿液性脈絡膜視網膜病變是有效的，而且對視網膜神經感覺層的損傷很小，在治療過程中光凝斑不可見。對中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的治療不是直接光凝滲漏點，而是間接對滲漏區周邊進行光凝。

臨床應用中發現SMD光凝較難操作，因為SDM治療時光斑不可見。最近，Salrelli等[45]報道ICGA立即能精確定位閾下半導體激光光凝位置，將有利于定位激光損傷的位置而對最初治療的評價，避免同一部位重復治療。Ricci等[46] 2004年應用SMD聯合ICGA治療1例中心性漿液性脈絡膜視網膜病變，SMD的參數設置：峰值能量500mW，（200ms開，1 800ms關）一系列重復500ms包封，每個包含250微脈沖，500ms緩沖時間分開。7d后，患者視力提高，神經上皮層脫離減小。8wk后，神經上皮層完全復位。

SMD治療黃斑水腫適應癥的選擇：(1)有臨床意義的糖尿病黃斑水腫（CSME）。(2)非缺血型視網膜靜脈阻塞（RVO）引起的黃斑水腫。(3)反復發作的中心性漿液性脈絡膜視網膜病變，嚴重影響視力，保守治療無效。

閾下微脈沖半導體激光（SMD）治療有臨床意義的黃斑水腫（CSME），有助于減小光凝引起的脈絡膜視網膜損害，減輕黃斑水腫和提高視力。由于SMD治療黃斑水腫的機制尚不完全清楚，操作較困難，治療參數選擇范圍窄，眼底無反應至過量反應之間界限模糊，鑒于人種的差異，國外文獻的參數不能完全適用于國人，因此，需要選擇合適的患者和合適的治療參數，進行多中心隨機對照大樣本的前瞻性臨床實驗。

【參考文獻】 1 Otani T， Kishi S， Maruyama Y. Patterns of diabetic macular edema with optical coherence tomography. Am J Ophthalmol ，1999;127:688-693 2 Lewis H， Schachat AP， Haimann MH， Haller JA， Quinlan P， von Fricken MA， Fine SL， Murphy RP. Choroidal neovascularization after laser photocoagulation for diabetic macular edema. Ophthalmology，1990;97:503-510 3 Varley MP， Frank E， Purnell EW. Subretinal neovascularization after focal argon laser for diabetic macular edema. Ophthalmology ，1988;95:567-573 4 Fong DS， Segal PP， Myers F， Ferris FL， Hubbard LD， Davis MD. Subretinal fibrosis in diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. ETDRS Report 23. Arch Ophthalmol ，1997;115:873-877 5 Wallow IH， Bindley CD. Focal photocoagulation of diabetic macular edema. a clinicopathologic case report. Retina ，1988;8:261-269 6 Guyer DR， D'Amico DJ， Smith CW. Subretinal fibrosis after laser photocoagulation for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol ，1992;113:652-656 7 Han DP， Mieler WF， Burton TC. Submacular fibrosis after photocoagulation for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol ，1992;113:513-521 8 Rutledge BK， Wallow IH， Poulsen GL. Sub-pigment epithelial membranes after photocoagulation for diabetic macular edema. Arch Ophthalmol ，1993;111:608-613 9 Schatz H， Madeira D， McDonald HR， Johnson RN. Progressive enlargement of laser scars following grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol ，1991;109:1549-1551 10 Lovestam-Adrian M， Agardh E. Photocoagulation of diabetic macular oedemacomplications and visual outcome. Acta Ophthalmol Scand ，2000;78:667-671 11 Jonas JB， Sofker A. Intraocular injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol ，2001;132:425-427 12 Martidis A， Duker JS， Greenberg PB， Rogers AH， Puliafito CA， Reichel E， Baumal C. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema. Ophthalmology ，2002;109:920-927 13 Jonas JB， Kreissig I， Sofker A， Degenring RF. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol ，2003;121:57-61 14 趙明威，胡慶軍，黎曉新.玻璃體內注射曲安奈德治療黃斑水腫臨床研究的現狀分析.中華眼底病雜志，2005;21:220-223 15 劉武，王景昭.玻璃體內注射曲安奈德的問題與并發癥.中華眼底病雜志，2005;21:267-270 16 Otani T， Kishi S. A controlled study of vitrectomy for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol ，2002;134:214-219 17 Kojima T， Terasaki H， Nomura H， Suzuki T， Mori M， Ito Y， Miyake Y. Vitrectomy for diabetic macular edema: effect of glycemic control (HbA(1c))， renal function (creatinine) and other local factors. Ophthalmic Res ，2003;35:192-198 18 Tsujikawa A， Fujihara M， Iwawaki T， Yamamoto K， Kurimoto Y. Triamcinolone acetonide with vitrectomy for treatment of macular edema associated with branch retinal vein occlusion. Retina ，2005;25(7):861-867 19 Mainster MA. Decreasing retinal photocoagulation damage: principles and techniques. Sem Ophthalmol ，1999;14:200-209 20 Sliney DH， Marshall J. Tissue specific damage to the retinal pigment epithelium: mechanisms and therapeutic implications. Lasers Light Ophthalmol ，1992;5:17-28 21 Roider J ， Hillenkamp F， Flotte T， Birngruber R. Microphotocoagulation: selective effects of repetitive short laser pulses. Proc Natl Acad Sci USA ，1993;90:8643-8467 22 Friberg TR， Karatza EC. The treatment of macular disease using a micropulsed and continuous wave 810-nm diode laser. Ophthalmology ，1997;104:2030-2038 23 Roider J， Brinkmann R， Wirbelauer C， Laqua H， Birngruber R. Retinal sparing by selective retinal pigment epithelial photocoagulation. Arch Ophthalmol ，1999;117:1028-1034 24 Moorman CM， Hamilton AM. Clinical applications of the MicroPulse diode laser. Eye ，1999;13(Pt 2):145-150 25 Framme C， Brinkmann R， Birngruber R， Roider J. Autofluorescence imaging after selective RPE laser treatment in macular diseases and clinical outcome: a pilot study. Br J Ophthalmol ，2002;86:1099-1106 26 Luttrull JK， Musch DC， Mainster MA. Subthreshold diode micropulse photocoagulation for the treatment of clinically significant diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol ，2005;89:74-80 27 Laursen ML， Moeller F， Sander B， Sjoelie AK. Subthreshold micropulse diode laser treatment in diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol ，2004;88:1173-1179 28 Mainster MA， Reichel E. Transpupillary thermotherapy for age-related macular degeneration: long-pulse photocoagulation， apoptosis， and heat shock proteins. Ophthalmic Surg Lasers ，2000;31:359-373 29 Nuijs-Beems EM， Oosterhuis JA， Verburg vander Marel EH. Tumor destruction by intermediate level hyperthermai. Curr Eye Res ，1990;9:771-780 30周詠東，周天球，范紅娟.經瞳溫熱療法治療濕性年齡相關黃斑變性的療效觀察.國際眼科雜志，2005;5(5):961-963 31 張鵬，王雨生，胡丹，吳玉麗，羅亞娟，韓泉洪，惠延年.年齡相關性黃斑變性黃斑部循環改變與脈絡膜新生血管形成.國際眼科雜志，2003;31(4):43-45 32 New som RS， McAlister JC， Saeed M， McHugh JD. Transpupillary thermotherapy(TTT) for the treatment of choroidal neovascularization. Br J Ophthalmol ，2001;85(2):173-178 33 Olk RJ， Friberg TR， Stickney KL， Akduman L， Wong KL， Chen MC， Levy MH， Garcia CA， Morse LS. Therapeutic benefits of infrared (810-nm) diode laser macular grid photocoagulation in prophylactic treatment of nonexudative age-related macular degeneration: two-year results of a randomized pilot study. Ophthalmology ，1999;106(11):2082-2090 34 Desmettre T， Maurage CA， Mordon S. Heat Shock Protein Hyperexpression on Chorioretinal Layers after Transpupillary Thermotherapy. Invest Ophthalmol Vis Sci ，2001;42:2976-2980 35 Ming Y， Algvere PV， Odergren A， Berglin L， van der Ploeg I， Seregard S， Kvanta A. Subthreshold Transpupillary Thermotherapy Reduces Experimental Choroidal Neovascularization in the Mouse without Collateral Damage to the Neural Retina. Invest Ophthalmol Vis Sci ，2004;45:1969-1974 36 Morimura Y， Okada AA， Hayashi A， Fujioka S， Hashida N， Kawahara S， Hida T. Histological effect and protein expression in subthreshold transpupillary thermotherapy in rabbit eyes. Arch Ophthalmol ，2004;122(10):1510-1515 37 Roider J， Brinkmann R， Wirbelauer C， Laqua H， Birngruber R. Subthreshold (retinal pigment epithelium) photocoagulation in macular diseases: a pilot study. Br J Ophthalmol ，2000;84(1):40-47 38 Pankratov MM. Pulsed delivery of laser energy in experimental thermal retinal photocoagulation. Proc Soc Photo-Optical Instrum Eng ，1990;1202:205-213 39 Richardson PR， Boulton ME， Duvall-Young J， McLeod D. Immunocytochemical study of retinal diode laser photocoagulation in the rat. Br J Ophthalmol ，1996;80(12):1092-1098 40 American National Standards Institute. American national standard for the safe use of lasers， ANSI Z136.1-2000. Washington， DC: American National Standards Institute， 2000 41 Sliney DH， Wolbarsht ML. Safety with lasers and other optical sources: a comprehensive handbook. New York: Plenum Press， 1980:1035 42 Sliney DH， Marshall J. Tissue specific damage to the retinal pigment epithelium: mechanisms and therapeutic implications. Lasers Light Ophthalmol ，1992;5:17-28 43 Hillenkamp F. Interaction between laser radiation and biological systems. In: Hillenkamp F， Pratesi R， Sacchi CA， eds. Lasers in biology and medicine. New York: Plenum Publishing， 1980 44 Ham WT Jr， Mueller HA， Wolbarsht ML， Sliney DH. Evaluation of retinal exposures from repetitively pulsed and scanning lasers. Health Phys ，1988;54:337-344 45 Salvetti P， Rosen JM， Reichel E. Subthreshold infrared footprinting with indocyanine green for localizing low-intensity infrared photocoagulation. Ophthalmic Surg Lasers Imaging ，2003;34:44-48 46 Ricci F， Missiroli F， Cerulli L. Indocyanine green dye-enhanced micropulsed diode laser: a novel approach to subthreshold RPE treatment in a case of central serous chorioretinopathy. Eur J Ophthalmol ，2004;14(1):74-82