【關(guān)鍵詞】 群體藥代動(dòng)力學(xué) 兒科 臨床藥理學(xué)

兒童是一特殊人群，他們的各種生理指標(biāo)與成人有很大的不同。但在臨床實(shí)踐中，人們往往是參照成人劑量來(lái)指導(dǎo)兒童的用藥，這嚴(yán)重的威脅著兒童的身體健康，個(gè)體化給藥方案的建立刻不容緩。在這一方面，群體藥代動(dòng)力學(xué)是其強(qiáng)有力的工具。

1.1 群體藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介

群體藥代動(dòng)力學(xué)(population pharmacokinetics，PPK)是將經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過(guò)程的群體規(guī)律，研究藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及影響因素的藥代動(dòng)力學(xué)分支學(xué)科[1]。大量的研究表明，在一個(gè)患者群體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在著很大的變異性。群體藥代動(dòng)力學(xué)是研究群體中的動(dòng)力學(xué)特征，通過(guò)將藥代動(dòng)力學(xué)模型與統(tǒng)計(jì)學(xué)原理相結(jié)合，全面分析藥物與機(jī)體的相互作用。通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)研究可以了解特定的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的整體特征，求算藥代動(dòng)力學(xué)群體參數(shù)即參數(shù)典型值;觀察有關(guān)因素對(duì)群體藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)的影響并確定影響作用的大小;評(píng)估群體中個(gè)體間、個(gè)體內(nèi)的變異性及測(cè)定誤差對(duì)藥代、藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響等[2]。

群體方法能定量描述這種群體內(nèi)的變異，并且用患者的協(xié)變量，如年齡、體重、疾病狀況等來(lái)解釋。群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的群體均值及它的方差(或標(biāo)準(zhǔn)差)，群體分析法應(yīng)用經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究參數(shù)的分布特征。研究的主要目的是更有效地利用臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，獲取有用信息;定量考察患者生理、病理因素及各種隨機(jī)效應(yīng)對(duì)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，以優(yōu)化個(gè)體化給藥方案。

將PPK的研究方法，設(shè)計(jì)成不同的計(jì)算機(jī)程序或軟件，使得龐雜的數(shù)據(jù)和繁雜的計(jì)算變得簡(jiǎn)潔實(shí)用。市面上已有不少技術(shù)成熟的專業(yè)軟件，如NONMEM、USC*PACK、NPML、MIXNLIN、NLINMIX、NLME、PKS以及國(guó)產(chǎn)軟件等，其中NONMEM和USC*PACK軟件是目前國(guó)際上研究PPK的主流軟件，已得到美國(guó)FDA認(rèn)可。NONMEM是1977年由Sheiner和Beal等應(yīng)用NONMEM非線性混合效應(yīng)模型法，用FORTRAN語(yǔ)言編制的NONMEM程序，該程序可建立藥代動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)合模型，對(duì)PPK參數(shù)進(jìn)行估算。NONMEM能夠同時(shí)對(duì)多種因素進(jìn)行綜合考慮，用可靠的假設(shè)檢驗(yàn)手段判斷各因素是否對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程有顯著性影響，還可定量固定效應(yīng)因素影響的大小。USC*PACK軟件是1995年以Jelliffe為首的美國(guó)南加州大學(xué)應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)專家組編制的PPK應(yīng)用程序，它是應(yīng)用非參數(shù)最大期望值法(NPEM)和迭代二步貝葉斯法(IT2B)法編制的應(yīng)用程序。兩種軟件各具特色：NONMEM可以區(qū)分并量化各影響因素對(duì)PPK參數(shù)值的影響，可以估算個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異，提高PPK參數(shù)值的準(zhǔn)確性和群體針對(duì)性;而USC*PACK則側(cè)重于臨床應(yīng)用方面，界面友好、圖形清晰、使用方便，便于臨床推廣使用。

1.2 群體藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)

群體藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)如下：(1)對(duì)于富集數(shù)據(jù)組與稀疏數(shù)據(jù)組均可進(jìn)行分析;(2)應(yīng)用于臨床前的群體數(shù)據(jù)分析以及種屬之間的外推;(3)可對(duì)不同期或不同次的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行同時(shí)分析;(4)對(duì)于相關(guān)因素的分析可以為未來(lái)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、劑量選擇提供指南;(5)群體模型的建立可為臨床試驗(yàn)計(jì)劃的仿真提供基礎(chǔ);(6)有助于臨床各期試驗(yàn)中對(duì)于藥物動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)關(guān)系的研究[1]。

1.3 群體藥代動(dòng)力學(xué)的意義

針對(duì)治療指數(shù)較小、個(gè)體差異較大、血藥濃度與不良反應(yīng)間關(guān)系復(fù)雜的藥物，則需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)。群體藥代動(dòng)力學(xué)，使零散的血藥濃度測(cè)定結(jié)果可用于群體參數(shù)值的估算，更加切合臨床實(shí)際[1]。TDM的核心是個(gè)體化治療，通過(guò)對(duì)藥物濃度檢測(cè)結(jié)果的分析，了解藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，指導(dǎo)臨床合理用藥。個(gè)體化給藥的關(guān)鍵是獲得理想的個(gè)體參數(shù)，常用的方法需在一個(gè)給藥間隔內(nèi)至少取8～13個(gè)血樣，由測(cè)定的濃度數(shù)據(jù)估算個(gè)體參數(shù)，即傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，此法的效果較好，結(jié)果準(zhǔn)確，但取樣點(diǎn)太多，不適合臨床環(huán)境，患者不易接受。而群體藥代動(dòng)力學(xué)研究則是將患者的1～2個(gè)血樣帶入PPK模型中進(jìn)行數(shù)學(xué)擬合，然后較準(zhǔn)確的推算出個(gè)體參數(shù)，優(yōu)化給藥方案。該種方法取樣點(diǎn)少，適合臨床開(kāi)展，易為病人接受，但是該種方法并不是萬(wàn)能的，其結(jié)果只是經(jīng)過(guò)數(shù)學(xué)擬合得出的估算值，臨床中還應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的實(shí)際情況。

1.4 兒童的臨床藥理學(xué)特征

兒童具有與成人不同的生長(zhǎng)代謝過(guò)程，隨著日齡的增長(zhǎng)各種生化指標(biāo)迅速變化，這種變化對(duì)藥物的藥理性質(zhì)起著重大的影響。因而不能簡(jiǎn)單的將成人劑量機(jī)械的推算用于兒童，否則將導(dǎo)致治療的失敗或毒性反應(yīng)的發(fā)生。兒童特別是新生兒具有以下生理和藥理特點(diǎn)：酶系統(tǒng)不足或缺乏;細(xì)胞外液容積較大，新生兒細(xì)胞外液約占體重的35%左右，較成人所占比例為大，藥物分布至細(xì)胞外液后，其排泄相對(duì)緩慢，致藥物的生物半衰期延長(zhǎng);藥物的分布容積與血藥峰濃度成反比;血漿蛋白與藥物結(jié)合能力弱;肝腎功能發(fā)育不全。鑒于以上特點(diǎn)，PPK在兒童藥物研究中的優(yōu)勢(shì)在于：取樣少，對(duì)于兒童這個(gè)特殊的群體更符合倫理;樣本采集很靈活，減少了對(duì)患者的不利影響。所以PPK應(yīng)該是我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)和治療藥物監(jiān)測(cè)等方面的重要工具。

2 PPK在兒童臨床藥理學(xué)中的研究成果

我國(guó)的兒童藥物PK參數(shù)較為缺乏，在臨床中常是參考成人的參數(shù)，這對(duì)患兒來(lái)說(shuō)是極不公平的，患者和醫(yī)生都冒有極大的風(fēng)險(xiǎn)。因此PPK改變了以往多次取血獲得PK參數(shù)的途徑，給兒童患者帶來(lái)了福音，可以獲得以往不可能得到或不易得到的PK參數(shù)，極大的促進(jìn)了兒童個(gè)體化用藥的進(jìn)程。在臨床中，針對(duì)一些“治療窗”比較窄，同時(shí)又需要長(zhǎng)期服用的藥物，以及一些需要聯(lián)合使用的治療藥物(如抗生素類中的阿米卡星、頭孢拉定等;氨茶堿;地高辛;甲氨蝶呤;免疫抑制劑中的環(huán)孢素;抗癲癇藥中的卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、苯巴比妥等)進(jìn)行兒童PPK研究并已取得了一定的成果。

早在2000年夏東亞等[3]用貝葉斯反饋法，估算先天性心臟病室間隔缺損全麻體外循環(huán)下室缺心內(nèi)修復(fù)術(shù)后2例患兒的PPK參數(shù)。用1個(gè)血藥濃度樣本反饋估算的PK參數(shù)與經(jīng)典PK方法估算結(jié)果之間無(wú)顯著性的差異，可滿足臨床個(gè)體化給藥方案的需要。該研究是我國(guó)較早的兒童PPK研究，為開(kāi)展PPK的研究起到了促進(jìn)作用，隨后越來(lái)越多的學(xué)者投入到了這一領(lǐng)域的研究中。

2.1 抗生素

2001年，王玨等[4]就進(jìn)行了不同日齡新生兒阿米卡星的群體藥動(dòng)學(xué)研究。他們選取39例肝腎功能正常的不同日齡的患兒(其中男23例，女16例，胎齡31～42周，年齡1～27 d，體重1.3～4.3 kg)。對(duì)患兒施以阿米卡星7.5 mg/kg的劑量加入20 mL葡萄糖氯化鈉注射液靜脈滴注30 min，滴后0～24 h內(nèi)靜脈取血2～4次，每次2 mL，分離血清后立即用熒光偏振免疫分析法測(cè)定血藥濃度。根據(jù)測(cè)得的血藥濃度建立藥動(dòng)學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，采用廣義最小二乘法使得目標(biāo)函數(shù)極小，得到群體參數(shù)的極大似然值。研究結(jié)果表明，胎齡顯著影響新生兒對(duì)阿米卡星的清除，與足月兒相比，早產(chǎn)兒的清除能力弱，其半衰期比足月兒延長(zhǎng)15倍以上，而且隨著日齡的增加清除能力的提高卻慢得多。另外，研究結(jié)果還表明，日齡同樣對(duì)阿米卡星的清除有明顯影響，新生兒期生長(zhǎng)發(fā)育迅速，對(duì)藥物的處置能力也在不斷變化之中，圍產(chǎn)兒與7 d以上新生兒的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著差異，而且個(gè)體差異也大得多，在臨床用藥時(shí)日齡的影響也不容忽視。由此可見(jiàn)兒童用藥劑量要因人而異，而群體藥代動(dòng)力學(xué)正是為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)和可操作的方法。

2.2 抗癲癇藥物

2.2.1 苯妥因鈉 2003年，王玨等[5]又針對(duì)兒童苯妥因進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究。苯妥因由于其非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程使劑量和血藥濃度較難控制，給藥方案?jìng)€(gè)體化顯得尤為重要。藥物在兒童的體內(nèi)過(guò)程有別于成人，而經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)研究又不宜進(jìn)行，給臨床保證療效和減輕不良反應(yīng)帶來(lái)困難。該研究遵循群體藥代動(dòng)力學(xué)的基本思想，采用Monte Carlo法編制群體藥代動(dòng)力學(xué)分析程序進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，提取群體和個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，供臨床參考。

2.2.2 丙戊酸鈉 2003年，姜德春等[6]進(jìn)行癲癇兒童丙戊酸鈉群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究。在該研究中首先利用USC*PACK軟件的非參數(shù)最大期望程序(NPEM)建立PPK模型，然后應(yīng)用貝葉斯(Bayesian)反饋法進(jìn)行PPK模型的驗(yàn)證。以PPK模型為基礎(chǔ)，結(jié)合新病人的個(gè)體生物學(xué)特征，以1或2個(gè)血藥濃度作為反饋，可得比較準(zhǔn)確的個(gè)體PK參數(shù)，預(yù)測(cè)血藥濃度，制訂個(gè)體化給藥方案。該研究方法中，93%的預(yù)測(cè)濃度的預(yù)測(cè)誤差控制在30%以內(nèi)，其中62%預(yù)測(cè)濃度的預(yù)測(cè)誤差控制5%以內(nèi)。所以在臨床無(wú)特別嚴(yán)格的要求時(shí)，此預(yù)測(cè)可被臨床所接受。用PPK模型和貝葉斯方法預(yù)測(cè)血藥濃度是成功的。另外，他們還運(yùn)用了非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)法進(jìn)行了丙戊酸鈉的兒童PPK的研究，并成功的建立了中國(guó)癲癇兒童丙戊酸鈉的PPK模型[7]。

2.2.3 苯巴比妥 2007年，王剛等[8]通過(guò)臨床數(shù)據(jù)研究?jī)和桨捅韧椎娜后w藥動(dòng)學(xué)。他們采集了298例兒童癲癇患者服用苯巴比妥常規(guī)治療監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)資料，利用臨床給藥個(gè)體化系統(tǒng)程序(CPKDP)分析藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)合貝葉斯反饋法及二步迭代法估算兒童個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。考察癲癇兒童苯巴比妥群體藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)Ka、Vd、CL在單用苯巴比妥組分別為0.351/h、0.452 L/kg和5.135 L/(h·kg);性別、身高以及用藥、用藥持續(xù)時(shí)間未見(jiàn)明顯影響;兒童年齡、體重、合并丙戊酸鈉(VPA)、氯硝西泮(CNP)、托吡酯(TPM)、苯妥因(PHT)、卡馬西平(CBZ)為影響苯巴比妥清除率的重要因素，其中VPA、CBZ和PHT均增加PB的清除率，而CNP、TPM則會(huì)降低其清除率。根據(jù)癲癇兒童的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，結(jié)合患兒的年齡、體重、服藥劑量以及合并用藥等資料，可估計(jì)其清除率，預(yù)測(cè)患兒體內(nèi)的藥物濃度，制定個(gè)體化給藥方案。

2.2.4 卡馬西平 2007年，王剛等[9]運(yùn)用非線性混合模型法研究卡馬西平在癲癇兒童中的群體藥代動(dòng)力學(xué)。他們采集了866例兒童癲癇患者服用卡馬西平(CBZ)常規(guī)治療及監(jiān)測(cè)的資料數(shù)據(jù)，利用米氏一級(jí)消除藥物動(dòng)力學(xué)模型，非線性混合效應(yīng)模型程序(NONMEM)估算癲癇兒童服用CBZ的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。該研究得到的結(jié)果如下：群體藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)Ka、Vd和CL的值分別為0.091/h、0.502 L/kg和0.046 L/(h·kg);性別、身高以及合并氯硝西泮、托吡酯對(duì)CBZ清除率未見(jiàn)明顯影響;兒童年齡、體重、肝腎功能異常以及合并丙戊酸鈉、苯巴比妥、苯妥因?yàn)橛绊慍BZ清除率的重要因素，并且均增加CBZ的清除率。

2.2.5 拉莫三嗪 2008年，張坤等[10]建立癲癇兒童拉莫三嗪的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型。他們采用非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)進(jìn)行PPK研究，按照一室一級(jí)吸收和消除模型建立模型，用平均預(yù)測(cè)誤差、平均方差、標(biāo)準(zhǔn)平均預(yù)測(cè)誤差、平均根方差及加權(quán)殘差作為模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確程度和精密程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)基礎(chǔ)模型和最終模型的預(yù)測(cè)效能進(jìn)行比較。經(jīng)過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證，所建立的最終模型有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)效能。應(yīng)用NONMEM軟件成功的建立了我國(guó)癲癇兒童拉莫三嗪的PPK模型。

直至現(xiàn)在，我國(guó)學(xué)者已經(jīng)成功的建立了丙戊酸鈉、苯妥因、苯巴比妥、拉莫三嗪、甲氨蝶呤等藥物的PPK模型[311]，特別是在癲癇患兒的治療方面做出了突出的貢獻(xiàn)。通過(guò)上述的研究，我們可以了解到兒童的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)因人而異，差別很大。為了提高兒童用藥的安全性、有效性，我們必須建立更多藥物的兒童群體動(dòng)力學(xué)模型。

3 PPK在兒科藥理學(xué)中的問(wèn)題與展望

兒童不是成人的縮影，無(wú)時(shí)無(wú)刻不在生長(zhǎng)發(fā)育，不同年齡段的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(PK)變化比成人復(fù)雜得多。而且兒童稚嫩，病情往往兇險(xiǎn)，瞬息即變，迫切需要得到個(gè)體的PK參數(shù)，以求個(gè)體化用藥。目前在我國(guó)存在臨床藥師缺乏、醫(yī)生參與TDM少、相關(guān)論文和科研成果少、國(guó)際會(huì)議交流參與少等[12]問(wèn)題。與國(guó)外同領(lǐng)域的研究相比，我國(guó)在該領(lǐng)域起步較晚而且監(jiān)測(cè)的藥物較少。國(guó)外近幾年已不再僅對(duì)一些常規(guī)藥物進(jìn)行PPK研究，而是越來(lái)越多地對(duì)特效藥進(jìn)行PPK研究，旨在建立較為完整的兒童PPK模型，這大大提高了兒童用藥的安全性與有效性。例如甲磺酸依馬替尼是酪氨酸激酶的抑制劑，該藥可用于兒童的慢性白細(xì)胞樣白血病，Menon Andersen等[13]運(yùn)用PPK的相關(guān)知識(shí)研究了該藥在兒童這一特殊群體中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。該研究得到的結(jié)果：CL/F(L/h)=10.8*(WT/70)(0.75)，V/F(L)=284×(WT/70)和D1(duration of zero order absorption，imatinib)(h)=1.67。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，體重是影響藥動(dòng)學(xué)差異的主要因素，而年齡對(duì)PK參數(shù)無(wú)明顯影響。又如Nguyen L等[14]對(duì)兒童造血祖細(xì)胞移植術(shù)患兒服用百消安的劑量的研究。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，患兒體重與百消安在體內(nèi)的清除率是對(duì)數(shù)線性關(guān)系，而與年齡、性別等因素?zé)o明顯關(guān)系。這一結(jié)果與以往基于年齡決定藥物治療劑量的方法有很大的不同，基于PPK結(jié)果的給藥方案是更科學(xué)、更安全的方法。

在我國(guó)，開(kāi)展兒童群體藥代動(dòng)力學(xué)研究的單位不多，從事該領(lǐng)域研究的人員較少。開(kāi)展此類研究的單位主要有北京大學(xué)藥學(xué)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、浙江大學(xué)藥學(xué)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院等。這些研究者利用大量常規(guī)TDM的零散數(shù)據(jù)，應(yīng)用PPK研究相關(guān)軟件，建立了一些藥物的PPK模型，為制定兒童個(gè)體化給藥方案，為兒科臨床用藥從以往的經(jīng)驗(yàn)療法提高到科學(xué)的個(gè)體化用藥模式做出了重要的貢獻(xiàn)，促進(jìn)了我國(guó)兒科臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)的發(fā)展。