【摘要】 目的觀察雙環醇及苦參素作為替代藥物，治療拉米夫定耐藥和停藥后反彈的慢性乙型肝炎的療效。方法將 85 例服用拉米夫定治療過程中出現耐藥及停藥后反彈的患者隨機分為雙環醇組、苦參素組兩組，分別使用雙環醇、苦參素治療。觀察其肝功能指標、病毒學指標、癥狀、體征及停藥后隨訪 6 個月 ALT 及 HBV－DNA 的變化情況。結果兩組療程結束后，患者乏力、納差、腹脹、黃疸、肝區疼痛等臨床癥狀體征均有明顯改善，有統計學意義（P＜0.05），而兩組對比則無顯著性差異（P＞0.05）；兩組患者肝功能 ALT，AST，TBil 結果與治療前相比，均有顯著性差異(P＜0.05)，且雙環醇組優于苦參素組，對比有顯著性差異（P＜0.05）；兩組 HBV-DNA變化情況對比無顯著性差異。1，3，6月時進行隨訪，發現兩組ALT的變化無顯著性差異（P＞0.05），HBV-DNA 的變化情況兩組對比，苦參素組 HBV-DNA 反彈情況明顯低于雙環醇組，有顯著性差異（P＜0.05）。結論雙環醇和苦參素作為拉米夫定耐藥及停藥后反彈的替代療法，皆取得了良好的臨床療效。比較兩藥的效果，雙環醇降低血清氨基轉移酶的作用明顯比苦參素強；苦參素降酶效果遜于雙環醇，但抑制病毒的作用則較雙環醇強且持久。

【關鍵詞】 慢性乙型肝炎 雙環醇 苦參素 替代療法

拉米夫定作為慢性乙型肝炎抗病毒一線藥物，具有抑制病毒迅速、口服方便、療效好等優點，臨床運用多年來許多患者從中受益，但達成 HBeAg 血清轉換后停藥反彈者有之，發生耐藥者亦為數不少。 2005-09～2007-03 我院中醫科肝病組采用雙環醇及苦參素作為替代藥物，治療拉米夫定耐藥及停藥后反彈的慢性乙型肝炎患者 85例，均取得了較好的療效。茲將兩藥的療效對比總結如下： 1 臨床資料

1.1 病例選擇85 例我院中醫肝病科門診及住院病人，年齡16～63歲，平均（35 ±3.6 ）歲，其中男性 59 例，女性 26 例。所有入選病人均為服用拉米夫定的慢性乙型肝炎輕～中度患者，其中達成 HBVeAg 血清轉換后停藥反彈者 33 例；服藥過程中出現耐藥者 52 例（經測序證實 YMDD 變異，包括YIDD/YVDD 變異或混合變異）。HBeAg 陽性者 59 例，HBeAg陰性者 26 例。診斷標準以 2000 年全國傳染病與寄生蟲病會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》為依據。納入標準: ① 血清 HBVDNA，HBsAg 陽性； HBV-DNA 定量＞ 1.0×106拷貝/ml； ②血清 ALT 正常值10倍以下；③血清膽紅素60 μmol/L以下；無并發癥，并排除其他肝炎病毒重疊感染及酒精和藥物性肝損傷；因經濟原因或其他原因而拒絕繼續服用核苷類藥物的患者。

1.2 病例分組85 例患者隨機分為雙環醇組、苦參素組兩組：雙環醇組 50 例，男性 37 例，女性 13 例，年齡16～59 歲，平均( 35±3.6) 歲；苦參素組 35 例，男性 25 例，女性10例，年齡 17～63 歲，平均( 37±8.3) 歲； 兩組在年齡、性別、病程及治療前ALT，SB，HBV-DNA滴度等指標經統計學處理均無明顯差異。

2 治療方法 兩組均停用拉米夫定。雙環醇組用雙環醇 50 mg/次，3次/d，療程 6 個月；苦參素組用苦參素葡萄糖注射液 600mg 靜脈滴注，1次/d，連用 3 個月后改用苦參素膠囊 200 mg，3次/d， 連服 3個月，療程6個月。

3 觀察指標與統計學方法

3.1 觀察項目

3.1 .1 肝功能指標TBil，ALT，AST

3.1 .2 病毒學指標HBsAg，HBeAg，抗-HBe，HBV-DNA

3.1.3 癥狀、體征乏力、納差、腹脹、黃疸、肝區不適等。

3.1.4 停藥后隨訪6個月ALT及HBV－DNA的變化情況

3.1.5 不良反應

3.2 統計學處理所有數據用±s 表示，比較用 t 檢驗；計數資料用率：構成比表示，比較用χ2檢驗。使用SPSS10.0forWindows統計軟件進行分析處理。

4 治療結果

4.1兩組患者癥狀、體征改善情況比較 兩組療程結束后，患者乏力、納差、腹脹、黃疸、肝區疼痛等臨床癥狀體征均有明顯改善，有統計學意義（P＜0.05），而兩組對比則無顯著性差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀及體征變化比較（略）

①與治療前比較，P＜0.05；②治療后，與雙醇組比較P＞0.05

4.2兩組治療前后肝功能指標變化比較療程結束后，與治療前相比，雙環醇組和苦參素組治療后均有極顯著性差異（P＜0.05），兩組患者肝功能 ALT，AST，TBil 結果雙環醇組優于苦參素組，對比有顯著性差異（P＜0.05）。結果見表2。

表2 兩組治療前后ALT，AST，TBil的變化比較（略）

①與治療前比較，P＜0.05；②與雙環醇組比較P＜0.05

4.3兩組治療后 HBV-DNA 變化情況比較療程結束后，兩組 HBV-DNA變化情況對比無顯著性差異（P＜0.05）。結果見表3。

表3 兩組治療后和HBV-DNA的變化比較（略）

①與雙環醇比較，P＜0.05

4.4 停藥后隨訪6個月兩組 ALT 及 HBV-DNA的變化情況比較對兩組當中治療無效者改用其他療法。有效療程結束后 ALT 復常、HBV-DNA 陰轉的患者停藥觀察，分別于1，3，6 月時進行隨訪，觀察 ALT，HBV-DNA 的變化情況。ALT 的變化兩組對比無顯著性差異（P＞0.05，見表4）。HBV-DNA 的變化情況兩組對比，苦參素組HBV-DNA反彈情況明顯低于雙環醇組，有顯著性差異（P＜0.05），結果見表5。

表4 停藥后ALT反彈情況比較（略）

①與雙環醇比較，P＜0.05 表5 停藥后HBV-DNA反彈情況比較（略）

①與雙環醇比較，P＜0.05

4.5 不良反應兩組安全性及耐受性良好，無明顯不良反應。

5 討論 拉米夫定易發生變異耐藥及反彈問題已成共識，但因其具有抑制病毒迅速，療效好及較其他核苷類藥物價廉等優點，仍然被臨床廣泛運用，因此耐藥及停藥反彈后的替代療法越來越受關注。阿德福韋脂及其他一些新的核苷類似物對拉米夫定耐藥者的替代療效亦已成共識，但由于需長期用藥帶來的經濟問題，耐藥性、耐受性問題，服藥期間的生育困惑等等，不少患者不得不改用其他的替代療法。雙環醇能通過清除自由基保護肝細胞膜，使肝細胞核免受損傷及減少細胞凋亡的發生從而起到保肝作用。雙環醇尚能夠誘導 HepG2 細胞的凋亡，抑制 HepG 2.2.15 細胞株分泌HBsAg，HBeAg 和復制 HBV-DNA，安全性好，有良好的改善癥狀和降低血清氨基轉移酶的效果，同時，還顯示出一定的抗病毒作用［1］?？鄥⑺鼐哂锌垢窝撞《尽⒈Ｗo肝細胞、穩定細胞膜、調節免疫、抗纖維化、退黃、降酶等作用， 還可抑制蛋白激酶的活性，下調腫瘤壞死因子的表達，清除自由基、升高白細胞等，具有類干擾素的療效［2，3］ 。故我們選擇兩藥作為拉米夫定的耐藥后的替代療法，皆取得了良好的臨床療效。比較兩藥的效果，雙環醇降低血清氨基轉移酶的作用明顯比苦參素強；苦參素降酶效果遜于雙環醇，但抑制病毒的作用則較雙環醇強且持久。兩藥皆安全性好，無不良反應。

【參考文獻】 ［1］ 尹航. 雙環醇片（百賽諾）IV期臨床試驗圓滿完成臨床應用專家意見取得共識［J］.中國處方藥，2004，9:25. ［2］ 李 君. 苦參堿注射液治療慢性乙型肝炎60例［J］ . 新中醫，2006，38（5）： 66. ［3］ 劉愛平，寵曉英，顧藝難，等. 苦參堿抗纖維化臨床研究［J］ . 中西醫結合病雜志，2001，11 (2) :71.