【摘要】 微量物質分析技術和計算機軟件的迅猛發展極大地促進了群體藥動學/藥效學研究在臨床藥理學中廣泛而成功的應用。結合文獻，該文系統闡述了群體藥動學/藥效學研究的基本原理、研究方法和研究策略，認為群體藥動學/藥效學研究必將隨著認識的不斷深入而成為中藥藥動學研究的新領域。

【關鍵詞】 群體藥動學 藥效學研究 中藥藥動學

Abstract：The development of trace material analytic technique and computer software promoted the research of population pharmacokinetics/pharmacodynamics (PPK/PPD) used in the clinical pharmacology. Based on plentiful literatures， the principles， methodology and strategy of PPK/PPD were systematically summarized. The application of PPK/PPD in traditional Chinese medicine（TCM）pharmacokinetics was briefly reviewed. In the future， the application of PPK/PPD in TCM pharmacokinetics will become broader and deeper.

Key words：Pharmacokinetics; Pharmacodynamics; Traditional Chinese medicine 隨著近年來檢測儀器的日新月異以及不少分析化學家參與到中藥藥動學研究中來，中藥藥動學研究取得許多有價值的成果。但是絕大多數的研究與臨床結合得不夠緊密，所獲得的大多數研究結果對廣大臨床一線的醫務工作者來說還是“陽春白雪”，不能直接指導臨床用藥，為醫療實踐服務。近年來新的科學技術和方法的突破和發展為中藥藥動學的研究提供了較好的基礎，其中群體藥動學/藥效學研究（population pharmacokinetics/pharmacodynamics， PPK/PPD ）是最貼近臨床的研究手段，深受研究者的矚目，本文將對PPK/PPD的基本原理及在中藥藥動學研究中的應用前景作一簡介。

1 PPK/PPD概述

1.1 PPK/PPD定義PPK研究藥物動力學特性中存在的變異性，即給予標準劑量藥物時患者個體之間血藥濃度的變異性，定量考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥物動力學參數，包括群體典型值、固定效應參數、個體間變異、個體自身變異［1］，研究PPK的重要目的是解決臨床上合理用藥的問題。 藥動學和藥效學共同構成了現代藥理學研究的基礎，單純地研究藥動學或藥效學是遠不夠的。特別是對于中藥藥動學研究而言，脫離藥效，單獨研究機體對中藥藥動學中化學組分的處置是既不現實也沒有意義的。PPD是將藥效學模型與群體統計分析模型結合，通過血藥濃度和藥物效應的監測，研究群體中藥物療效與體內濃度的量化關系，提高個體化治療水平。

1.2 PPK/PPD與傳統研究方法的區別由于臨床醫生參與藥動學研究的人數總體偏少，當前中藥藥動學的研究對象往往是大鼠、兔、犬等實驗動物，這樣必然會造成一定的偏差。如筆者在以前的研究中發現人口服或保留灌腸大黃水提物后，雖然其中含有大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素、大黃酚等5種游離蒽醌，但吸收入體內的只有大黃酸，該研究結果與以往采用大鼠、兔、犬為研究對象的藥動學研究結果存在巨大差異［2，3］。這就提示由于生物的種屬差異巨大，以實驗動物為研究對象所獲得的結果外展到人群時評價要慎重，必須經人群的驗證才能最終確認，這也是許多中藥藥動學研究結果不能真正有效地指導臨床工作的主要原因［4］。而已有的少量中藥藥動學臨床藥動學研究則主要存在3個不足之處：①在實驗方法上中藥臨床藥動學研究要求所有受試者服用中藥后必須按要求在一定的時間內（多為3～10h）內抽血采集標本多次（至少9次），頻繁的采血過程讓許多人尤其是患者望而卻步。②傳統藥動學研究是在排除體內其它藥物的干擾，最好是在單獨使用某一種中藥的情況下完成，這樣與臨床用藥的實際情況存在較大的差異。③眾所周知，個體之間由于生理、病理及其他一些因素的不同，導致藥物在體內處置方式存在差異。而經典藥動學/藥效學（pharmacokinetics/pharmacodynamics， PK/PD）的研究對象通常是健康志愿者或經嚴格挑選的患者，是均質群體，且研究往往只看重其平均情況，對于個體間的差異常采用復雜的實驗設計或嚴格入選標準加以消除，但由于這些研究始終在人為條件下進行，因此難以滿意地指導日后的藥物臨床應用。為了更好地表征臨床PK/PD參數的離散程度和分布，確定參數的群體值和變異度，同時考察不同固定效應對PK/PD的影響，就必須進行PPK/PPD研究。PPK/PPD注意力集中于藥動學/藥效學信息的中心趨勢，表征與描述個體參數的離散程度與分布情況，確定各種動力學/藥效學參數的平均值與標準差，以估算單個患者的藥動學/藥效學參數，并研究各種病理生理狀態對藥動學/藥效學的影響。PPK/PPD把群體而不是個體作為分析單位，通常對每個個體只需較少幾個數值點，但樣本量要求較大，其利用稀少資料進行分析時要求有特殊的資料分析技術。此外PPK/PPD也能用于分析通常的藥動學/藥效學研究數據和有些非均勻的數據。

1.3 PPK/PPD主要分析方法常見的PPK/PPD參數估算法有：①單純聚集法(naive pooled data approach，NPD)，將所有的原始數據集中，共同按數學模型擬合曲線，確定參數；②二步法(two stage method，TS)，先對個體原始藥時數據進行各自曲線擬合，求得個體藥動學參數，第二步求均值統計群體參數；③NONMEM法，介于NPD與TS法之問，把病人的原始藥時數據集合在一起，同時考慮各病理、生理因素的影響，將經典藥動學模型與固定效應模型和統計學模型結合起來，一步估算出群體藥動學參數。 前兩者為傳統藥動學研究方法，存在諸多缺點，如單純聚集法無視數據的各類差異來源，僅能估算單項參數的均值，臨床使用價值不大；二步法受試人數少，對象一般為輕癥或健康志愿者，每人采血次數多，不易為對象接受，且對零散數據處理能力差。而NONMEM法被認為是第一個真正意義上的群體分析方法，它用可靠的假設檢驗手段來判斷各因素是否對藥動學過程有顯著影響，并定量研究這些固定效應參數。20世紀70年代Sheiner等［5］正式提出NONMEM，并用FORTRAN語言編制了NONMEM程序，為臨床治療藥物監測(thempeutic drug monitoring，TDM)分析群體數據提供了強有力的工具，NONMEM經過多年的發展，目前是國際上就模型、算法和統計分析可行性評價最多和最全面的PPK/PPD方法和軟件，也是應用最為廣泛、功能開發最成熟的方法。應用NONMEM法進行群體藥動學研究具有很多優點，主要表現在：①可使用零散的臨床常規測定數據，取血樣點少，易為患者接受，適合臨床開展；②采用患者而非健康志愿者的數據，結果更能反映患者的真實情況，更具臨床意義；③定量考察患者生理、病理等因素對藥動學參數的影響，為實施個體化給藥提供重要參考；④由于它考慮了3種誤差來源，即可定因素、個體間差異和個體內變異造成的誤差，對誤差的估計比傳統方法更精確可信。當然，NONMEM法也存在一些不足之處，主要表現在：①方法復雜、計算費時，需要專人操作；②由于數據結構和方法的復雜性，結論確定性相對較差；③NONMEM法中的一個前提假設是所有個體的藥動學參數符合正態或對數正態分布，而實際上在許多情況下此前提假設并不成立，因此會帶來估定值的偏差。

2 PPK/PPD在中藥藥動學領域中的應用前景 張伯禮和王永炎兩位院士指出在中醫藥研究要努力做到“兩個基本清楚”，即藥效物質與作用原理基本清楚［6］。中藥藥動學研究則是為揭示方劑藥效物質基礎、方劑組方原理及配伍規律、指導臨床合理用藥、促進中藥的劑型改革和新藥的研制的有力研究手段。隨著植物化學分離手段的不斷發展，人們已經能夠分離純化出越來越多的化學標準品供藥動學研究使用，可以預見人們是能夠逐步解決該問題。如周仲明研究小組首先研究了黃芩湯中活性成分被大鼠腸道菌群代謝的過程，隨后對黃芩苷、漢黃芩苷、千層素A苷、芍藥苷、芍藥苷代謝素Ⅰ、甘草酸、甘草次酸等10種等活性成分及其代謝產物在大鼠體內的藥動學過程，這是目前測定復方中化學成分最多的藥動學研究［7，8］。國內的其它研究小組在中藥藥動學研究領域也作出了十分出色的工作。如羅佳波研究小組以麻黃湯為工具藥，首次用效應成分藥代學方法，從臣佐使藥對君藥中偽麻黃堿人體內藥代學參數的影響這一角度，研究方劑中臣佐使藥在方中的地位和作用［9］。杜力軍研究小組認為將藥效學指標和藥動學參數合并分析可以明確中藥藥動學的有效成分，進而以有效成分的藥動學參數來指導用藥。如他們以解熱藥YL2000為研究對象，使用高效液相技術檢測該藥中黃芩苷和小檗堿在發熱大鼠體內的藥物代謝動力學，同時以解熱為指標，研究該藥的效應動力學。結果發現YL2000解熱作用的時效曲線和黃芩苷在發熱大鼠體內的時量曲線之間呈負相關，而與小檗堿無關，因此黃芩苷可以作為YL2000解熱作用的指示性成分［10］。杜力軍研究小組還認為病理狀態肯定會影響中藥的藥動學過程，于是他們比較了中藥2類新藥CBN中葛根素、人參皂苷Rg1在正常和腦缺血再灌注大鼠體內的藥物代謝動力學過程，結果顯示靜脈注射CBN后，葛根素和人參皂苷Rg1在缺血再灌注大鼠體內的消除時間較在正常大鼠體內延長［11］。此后又比較了YL2000中蛇床子素在正常和發熱大鼠體內的代謝動力學，發現發熱對蛇床子素的藥動學有一定影響，可以延緩它的吸收，增加其吸收率，最后導致模型組的AUC（0-T）增大［12］。杜力軍等［13］提出藥代指紋圖譜（fingerprint in kinetics）的學說，他們認為在不知道所出現的色譜峰為何種成分的前提下可以依據峰面積擬合藥代的相對參數以獲取未監測成分盡可能多的藥動學信息，然后將這些信息與全方的藥理作用進行相關性分析。應該注意的是西藥在研究藥物代謝動力學時，十分注重PK/PD測試指標的選擇。杜力軍［4］研究小組結合自己的研究成果提出由于中藥藥動學所研究對象具有復雜性和非單一性的特性，其作用多途徑、多靶點，所以藥效指標的選擇上與單一成分的西藥不同，不可能像西藥那樣局部和深入。它只能從整體宏觀的角度考慮，選擇以直接反映藥物最終效應的指標，及所謂末端指標，如心率、血壓、體溫等。由于這些指標是體內各種復雜反應最終綜合表現，因此能夠從整體上代表受試中藥的主要藥效。但也應該看到這些末端指標在反映體內病理生理變化的敏感性和精確性、實驗過程的可操作性等方面與局部指標有所不同，有時容易形成波動和干擾，因此需要配合特異性強的現代化檢查手段。 以上這些工作對于豐富祖國醫學理論、實現科研上的原始性創新具有十分重要的意義。但是筆者認為這些研究離中醫臨床較遠，而中醫藥學以臨床實踐為基礎，其理論、方法、技術和藥物等絕大多數來源于臨床。眾所周知，中醫藥學的研究對象是有生命的“病人”，這是中醫藥學與西醫學最重要的區別點，離開“人”，中醫藥學研究就無從談起。正由于中醫藥學學科這一內在規定性，形成了中醫藥“從臨床中來，到臨床中去”這一重要的研究模式。因此中醫藥的研究一定要在中醫理論的指導下，緊扣中醫臨床實踐，如果單純追求新技術，脫離中醫臨床實踐，無異于本末倒置，緣木求魚，長此以往，勢必造成中醫學術的泡沫化和邊緣化?？茖W史告訴我們在醫學領域，各種理論都要靠實踐進行驗證，積極開展大規模的臨床研究，而不是單純依據理論推斷和動物實驗結果進行醫療活動應成為我們這個時代的共識，正如古人所說“紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行”。PPK/PPD在實驗方法上簡便易行，精密儀器使用次數不多，而且可利用臨床常規數據及文獻資料，比較適合我國當前情況，因此具有很廣闊的發展前景。 總之，由于大量新技術的應用，傳統的研究模式肯定不能適應新技術發揮作用。面臨21世紀新挑戰，亟需適應新形勢，調整研究思路，針對主要研究的重點和難點，積極應用新技術是必須的。同任何新事物一樣，PPK/PPD在中藥藥動學領域的應用目前還未起步，研究思路遠算不上成熟，但是只要我們堅持正確的研究方向，不搞所謂的研究時尚和運動，可以樂觀地預見隨著這方面研究的不斷深入，一定能開創中藥藥動學研究的新天地。

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