【摘要】 化療藥物所致惡心、嘔吐不僅使患者產生對化療的懼怕，影響療程，更因丟失體液等而嚴重削弱機體自身的抵抗力，不利于預后，因此有效的止吐對化療是必不可少的。自多巴胺受體拮抗劑的應用起，化療止吐藥物經歷了不斷的變革改進，目前廣泛應用的5_HT3受體拮抗劑已從最初的昂丹司瓊邁向了第二代新藥(帕洛諾司瓊等)的研發與應用，而阿瑞吡坦的上市更是標志著新一代化療止吐藥物NK_1受體拮抗劑正式進入臨床使用。本文就化療所致惡心、嘔吐的機制及相關止吐藥物的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 化療嘔吐 止吐藥

化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也作為一種毒性物質在損傷機體正常的組織細胞，其毒副作用表現多樣，尤以消化道反應最為常見，75%以上的化療病人均會出現不同程度的惡心、嘔吐［1］。嚴重嘔吐會致水電解質失衡、營養缺乏，嚴重削弱機體自身抵抗力，對治療效果不利。因此，深入研究化療所致嘔吐的機理從而及時、有效地加以預防，不僅能改善病人的生活質量，也可使其化療順利進行。本文就化療所致惡心、嘔吐的機制及止吐藥物的研究進展作一綜述。

1概述

11化療藥物所致惡心、嘔吐的分類

按出現的不同時間分急性、遲發性和預期性惡心、嘔吐3大類［2］①急性惡心、嘔吐是指使用化療藥物后24?h內發生的，通常在用藥后5～6?h達高峰，可持續18?h，然后停止嘔吐或轉為慢性嘔吐。該類型惡心、嘔吐的程度常常最為嚴重，主要與藥物的不良反應有關。其機制主要與腸嗜鉻細胞釋放5_HT有關。如控制不當，則會增加遲發性惡心、嘔吐發生的風險，并降低止吐藥物的療效。②遲發性惡心、嘔吐是指使用化療藥物24?h后出現的，其中40%～50%發生于化療后24～48?h［3］，由于此類型持續時間較長，對患者的治療、營養狀況及生活質量影響較大，其發生機制具體不明，可能與P物質介導，血腦屏障破壞，胃腸動力破壞及腎上腺激素分泌等多因素有關［4］。③預期性惡心、嘔吐則不同于上述兩型，其發生與化療藥物無關，而是由精神心理因素主導［5］，是指既往接受過化療的病人在再次接受化療前出現的惡心、嘔吐癥狀，由于精神緊張所致的條件反射往往是此類嘔吐的主要原因，因此止吐藥物也往往未能起效。通過行為調節和系統脫敏使病人減輕心理負擔是較好的治療手段。

12化療藥物所致惡心、嘔吐的發生機制

化療藥物所致惡心、嘔吐的機制十分復雜，到目前為止尚未完全研究清楚。在病理解剖學研究方面，一般認為，嘔吐中樞位于延髓網狀結構的側面，其直接調節控制嘔吐的發生［6］①位于延髓的第四腦室兩側閂上方最后區的催吐化學感受區(Chemoreceptor triggerzone，CTZ)處于血腦屏障之外，易于接受體液化學刺激，傳遞沖動至嘔吐中樞引發嘔吐；②前庭、咽部、胃腸道、縱隔和高級皮層中樞的刺激也能興奮嘔吐中樞而產生嘔吐。

在神經藥理學研究方面，神經遞質及其受體在產生嘔吐反應的神經信號傳遞中發揮極其重要的作用，是當前研究的重點之一。導致嘔吐的神經遞質主要有多巴胺、組胺、乙酰膽堿、阿片制劑及5_HT、P物質等［6］。研究表明，不同類型、階段的嘔吐反應中發揮主導作用的神經遞質及其受體是變化的，而其中多巴胺通過結合多巴胺受體、5_HT通過結合5_HT3受體、P物質通過結合NK_1受體發揮致吐作用，這是和化療所致惡心、嘔吐相關的最重要的3對組合［7］。

化療藥物所致惡心、嘔吐主要由幾方面引起

①化療藥物刺激胃腸道粘膜，致黏膜上的嗜鉻細胞釋放5_HT等神經遞質，5_HT與5_HT3受體結合產生的神經沖動由迷走神經和交感神經傳入嘔吐中樞而致嘔吐；②化療藥物及其代謝產物直接刺激CTZ，然后通過多巴胺、組胺、毒蕈堿、5_HT3等一系列受體進而傳遞至嘔吐中樞引發嘔吐；③感覺、精神因子直接刺激大腦皮質通路導致嘔吐，多見于預期性嘔吐。

2止吐藥物的研究進展

21多巴胺受體拮抗劑

該拮抗劑是較早應用于臨床的止吐藥物，其代表藥物是甲氧氯普胺。此藥為多巴胺D2受體拮抗劑，對5_HT3受體亦有輕度抑制作用，其通過作用于延髓CTZ中的多巴胺受體，提高CTZ的感受閾值而發揮中樞性止吐作用。同時其提高靜息狀態胃腸道括約肌的張力增加下食管括約肌的張力和收縮的幅度，使食管下端壓力增加，阻滯胃_食管反流，加強胃和食管蠕動，并增強對食管內容物的廓清能力，促進胃排空，從而減少膽汁和胃泌素分泌，起到協同止吐的作用［8］。研究表明，與糖皮質激素聯用，可增加療效并減輕毒副作用。但長期反復或大劑量使用因阻斷多巴胺受體，使膽堿能受體相對亢進而發生神經中樞抑制或錐體外系反應，表現為肌震顫、發音困難、共濟失調等。因此，多巴胺受體拮抗劑的臨床應用受到限制。

225_HT3受體拮抗劑

隨著對5_HT及其受體在化療藥物所致惡心、嘔吐機制作用中的深入研究，一系列高選擇性的5_HT3受體拮抗劑不斷問世，并逐漸成為目前臨床上化療止吐的主要用藥。體內90%的5_HT存在于胃腸道的嗜鉻細胞中，而5_HT3受體則廣泛存在于外周交感與副交感節后的神經元和腸神經系統的感覺神經元中，在中樞神經系統中又高度集中于延髓第四腦室兩側閂上方的最后區和孤束核的迷走神經傳入纖維末梢。5_HT與其受體結合后將信號傳入嘔吐中樞和CTZ引起嘔吐。所以，5_HT3受體拮抗劑對胃腸嗜鉻細胞釋放5_HT所致的急性嘔吐具有強有效的止吐作用。但遲發性嘔吐由于存在其他機制，止吐效果則不十分確切。此外，多項大規模臨床研究還表明［9］，通過和糖皮質激素(地塞米松)聯用，可顯著提高5_HT3受體拮抗劑預防急性嘔吐的療效。目前，該聯用方案已被多個國家和地區收錄為急性化療藥物所致惡心、嘔吐的標準治療方案［10～12］。

目前已上市的5_HT3受體拮抗劑較具代表性的主要有?①昂丹司瓊。為首個上市的高選擇性5_HT3受體拮抗劑，其拮抗外周和中樞神經元的5_HT3受體，阻斷胃腸道嗜鉻細胞釋放的5_HT與5_HT3受體的結合，從而抑制迷走傳入神經興奮的產生與傳導，起到止吐作用。由于該藥具有高效選擇性，所以沒有錐體外系反應、神經抑制癥狀等副作用的產生。②格拉司瓊。這是一類具有高選擇性、高效性、作用時間持久的5_HT3受體拮抗劑。受體結合試驗表明［13］，格拉司瓊不與多巴胺受體D2結合，故不引起錐體外系反應。與昂丹司瓊相比，格拉司瓊表現為線性劑量效應曲線，藥效比昂丹司瓊強5～11倍。由于格拉司瓊作用持久，具有分布廣、快速消除的藥動學特性，能以單劑量有效地預防化療引起的惡心、嘔吐。③托烷司瓊。通過雙重阻斷效應發揮止吐作用，其既阻斷嘔吐反射中樞外周神經元的突觸前5_HT3受體興奮，且直接影響中樞神經系統內5_HT3受體傳遞的迷走神經傳入后的作用。口服托烷司瓊優于皮下注射，提示它可直接在腸道起作用，也可由腸道吸收后通過血循環產生作用。此外，其止吐作用除了5_HT3受體機制外，可能還與5_HT4受體機制有關。與前述拮抗劑相比，其具有副作用輕、耐受性好、藥物間反應低和作用時間長的特點［14］。④此外，還有阿扎司瓊、雷莫司瓊、多拉司瓊等第一代5_HT3受體拮抗劑類止吐藥，這些藥物均通過阻斷中樞和外周神經纖維中的5_HT3受體而發揮止吐效應。⑤帕洛諾司瓊為第二代5_HT3受體拮抗劑，與前述第一代止吐藥不同的是，該藥是第一個獲準用于預防遲發性化療所致惡心、嘔吐的5_HT3受體拮抗劑。藥效學研究表明，本品與5_HT3受體的親和力是第一代藥物的30～100倍，對于中、高度致吐性化療引起的急性化療所致惡心、嘔吐的預防作用均略勝于第一代5_羥色胺受體阻斷劑，而對于遲發性化療所致惡心、嘔吐的預防作用則明顯強于第一代［15］。因此對急性和遲發性化療所致惡心、嘔吐都表現出較高的應答率，而且止吐作用持續時間更長，一次性給藥作用持續時間可達6?d，可跨越多個化療周期，克服了需在不同階段多次給藥的缺陷，患者的用藥依從性顯著改善［16］。

23NK_1受體拮抗劑

P物質和NK同屬于速激肽家族，而速激肽受體有NK_1、NK_2和NK_3，其中P物質與NK_1的親和力最強。P物質和P物質免疫反應樣物質存在于嗜鉻細胞、迷走神經、孤束核、最后區等化療嘔吐產生的關鍵部位［17］。P物質有致吐作用，而選擇性NK_1受體拮抗劑則能抑制其致吐。隨著對遲發性化療所致惡心、嘔吐的重視，P物質及NK_1成了開發止吐藥物的新靶點。2003年Merck公司研發的新藥阿瑞吡坦上市，標志著新一代化療止吐藥物NK_1受體拮抗劑正式進入臨床應用，它也是目前唯一一個應用于臨床的NK_1受體拮抗劑。大規模臨床試驗表明，在具有中、高度致吐的化療藥物中，聯合阿瑞吡坦可明顯提高化療所致惡心、嘔吐的控制效果［18， 19］。此方法也寫入了2006年版的NCCN指南推薦中。而隨著阿瑞吡坦的應用，新的NK_1受體拮抗劑也必將不斷開發產生，如沃氟吡坦已進入臨床試驗階段［20］。

3結語

經過20多年的漫長臨床實踐，有關化療所致的急性惡心、嘔吐反應的治療方案和藥物品種已相對成熟，這也使得化療患者的耐受性與生活質量得到了一定程度的提高，這是醫學領域向前邁出的步伐之一。但目前所取得的成就并不能掩蓋仍然存在的問題，雖然知道預期性惡心、嘔吐與精神心理因素有關，但至今仍未能得到有效控制，而難治性惡心、嘔吐也是亟待解決的問題。但我們相信，隨著化療所致惡心、嘔吐機制研究的深入和相關止吐藥物的不斷研發，各種化療所致惡心、嘔吐反應必將得到有效控制，化療止吐藥物的研究必將更進一程！