【關鍵詞】 螺桿菌 幽門 感染 藥物療法

幽門螺桿菌（簡稱Hp）的發現已有20 年的歷史。近20 年來，在胃腸病工作者全面而深入的研究下，Hp已被確認是慢性胃炎和大部分消化性潰瘍的重要病因，與胃粘膜相關性淋巴樣組織(MALT)惡性淋巴瘤密切相關，與胃癌的關系也越來越受到人們的重視，世界衛生組織已經將Hp列為第一類致癌因子，并明確為胃癌的危險因素［1，2］。正是由于Hp與胃十二指腸疾病的關系如此密切，Hp感染的治療一直是胃腸病工作者所關注的熱門課題，根除Hp能有效治愈潰瘍，甚至可作為預防胃癌的工具之一［3～5］。筆者現就Hp感染的治療現狀及藥物治療過程中應注意的幾個問題進行綜述。

1 Hp感染治療適應證及治療方案

1.1 適應證

Hp感染了世界上超過一半的人群，但大部分感染者并無明顯癥狀，考慮到治療藥物的不良反應、濫用抗生素可能引起的菌株耐藥以及經濟效益比率，有必要就哪些感染者需要治療以及如何治療達成共識。歐洲、北美和亞太地區等均召開過大型共識會議，推薦Hp根除指征及治療方案基本類似。2000年歐洲Hp研究協作組在1997年原有的Maastricht共識報告基礎上提出了新的Maastricht II共識［6］，是目前公認的最具有權威性的準則。它提出了治療適應證按3個不同層次的處理：①必須治療；②建議治療；③不能明確。專家們強調Hp感染治療的適應證應該與推薦治療的科學依據相結合，其科學依據分為5個等級：Ⅰ設計完善和適當對照的實驗研究；Ⅱ設計完善的隊列或病例對照研究，有些缺點或有說服力的間接證據；Ⅲ屬于病例報道，有嚴重缺點，或提示間接證據；Ⅳ臨床經驗；Ⅴ不足以形成意見的證據。Ⅰ級依據最充分，級別遞增則依據逐步減少。Hp根除適應證包括：①消化性潰瘍病(Ⅰ級)；②MALＴ淋巴瘤(Ⅱ級)；③萎縮性胃炎(Ⅱ級)；④胃癌術后(Ⅲ級)；⑤胃癌患者一級親屬(Ⅲ級)；⑥個人強烈希望治療者(Ⅳ級)。但由于不同國家和地區Hp感染的流行情況、臨床表現及社會經濟狀況的差異，還需結合各自的具體情況制訂最為合適的診治指南。我國的Hp科研協作組于1999年海南會議上達成了“Hp若干問題的共識意見”，至今這一共識依然被沿用。關于Hp感染治療的適應證，專家共識按4個等級處理：①必須治療：消化性潰瘍病、低度惡性MALT淋巴瘤、早期胃癌術后；②支持治療：胃炎伴明顯異常、計劃長期使用或正使用NSAIDs、有胃癌家族史；③不支持治療：預防胃癌為目的、無危險因素的個人希望治療；④不明確：功能性消化不良、胃腸道外疾病［7］。我國所制定的Hp感染治療適應證與Maastricht II共識大致相同。但在歐洲共識意見中還提出了相應的治療指征：①功能性消化不良(FD)；②胃食管反流病(GERD)；③NSAID使用者，這些是否應該納入治療的適應證尚存在爭論。

1.2 治療方案

理想的Hp根除方案應符合安全、有效(根除率>90%)、簡便、經濟的標準，目前根除方案很多，根據藥物性質的不同可以歸納為兩大類：一類為鉍制劑聯合2種抗生素，另一類為質子泵抑制劑(PPI)或H2受體阻斷劑(H2RA)聯合2種抗生素［8～10］。抗生素的類型及劑量通常為：克拉霉素500mg/次，每天2次，阿莫西林1000mg/次，每天2次，甲硝唑400mg/次，每天2次，四環素500mg/次，每天4次，呋喃唑酮100mg/次，每天2次［11］；推薦的PPI及標準劑量為奧美拉唑20mg、潘妥拉唑40mg、埃索美拉唑20mg、蘭索拉唑30mg、雷貝拉唑10mg/次，均每天2次。根據藥物組合情況，又可分為二聯、三聯及四聯療法。療程通常為1～2周［12～14］。其中標準劑量PPI或雷尼替丁枸櫞酸鉍(RBC)加克拉霉素500mg加阿莫西林1000mg或甲硝唑400mg，每天2次，1～2周，為大多數共識意見推薦的一線治療方案，當一線治療失敗時啟用二線方案即四聯療法［12，13］，通常每天的標準劑量為PPI 2次加膠體鉍標準劑量120mg或110mg，每天4次加甲硝唑400mg，每天2次加四環素500mg，每天4次，療程1周。如四聯療法依然失敗則應根據藥敏試驗調整方案或做其他具體分析。

2 Hp的耐藥及抗耐藥策略

盡管上述治療方案已在數年的臨床實踐中證實有效且可行，但Hp治療過程中仍存在不少問題，其中最棘手也最需要解決的是不斷產生的Hp對抗生素的耐藥問題。研究發現，Hp的根除率在復治者比初治者明顯下降，同樣的治療方案，隨著時間的推移，Hp的根除率逐步降低；部分一線治療失敗的患者，進入二線治療后仍無法奏效，根本原因是Hp對部分抗生素日益嚴重的耐藥性［13～16］。

在Hp治療所用的抗生素中，阿莫西林、四環素的耐藥較少，而克拉霉素和甲硝唑的耐藥相當普遍。克拉霉素原發耐藥國外報道為<5%～40%不等［17，18］；國內因使用時間不長，耐藥率較低(4.8%～8%)［19～21］，但目前已有逐步上升之勢；Maria等［22］總結并分析了13年的全球性治療后指出，克拉霉素耐藥使含克拉霉素的三聯方案的療效平均下降55%。甲硝唑原發耐藥國外報道為25%～50%［23］，我國包括北京、上海、廣州等大城市的甲硝唑耐藥率基本上都在50%以上［20，21］，尤多見于女性，這可能與甲硝唑的大量使用有關。治療失敗的原因是甲硝唑耐藥，因此在Hp根除方案中應考慮盡量避免使用。如何避免耐藥菌株的產生將是今后治療研究的重點之一。我們推薦如下一些可操作的策略。

2.1 嚴格掌握Hp根除適應證

遵從聯合用藥(三聯或四聯)、劑量充分(參見共識意見)、療程足夠(至少1周)的原則，避免一線治療失敗。如一種抗生素耐藥，可適當增加另一種抗生素的劑量和適當延長療程(如從7天延至10～14天)。胃腸病專家與基層醫生應密切合作，加強基層醫生對Hp治療知識的普及與更新，防止不規范治療導致的耐藥株增加。

2.2 定期檢測或調查

本地Hp對抗生素的敏感性，盡量避免在治療方案中使用已耐藥的抗生素，有條件的單位治療前先作MIC試驗。我國甲硝唑耐藥嚴重，如必須使用該藥，建議采用含鉍劑而非PPI的聯合方案，因不止一家報道鉍劑有部分克服甲硝唑耐藥的作用。

2.3 使用治療Hp的新藥或非常規藥物

如呋喃唑酮、左氧氟沙星、利福布丁等抗生素、微生態制劑、某些中藥等，尤其是對一線治療失敗者，此種情況下多數Hp已對該治療方案所含抗生素-以甲硝唑和克拉霉素居多-產生繼發性耐藥，這樣可供選擇的常規藥物已經很少。我國學者證實以呋喃唑酮代替甲硝唑是一種理想的根除方案，可以提高因甲硝唑耐藥所致的療效下降［11］；左旋氧氟沙星是一種新型的氟喹喏酮類抗生素，替換常規三聯療法中的克拉霉素Hp根除率達90%，耐藥率卻明顯低于克拉霉素［24］；而一些微生態制劑如雙歧三聯活菌以及黃連、黃芪、白芍等中藥對Hp也有明顯的殺傷作用，可作為輔助治療的選擇。

2.4 避免耐藥菌株產生的幾點注意

使用根除Hp方案前1周避免使用PPI制劑，因PPI可使Hp由螺旋狀變成球形狀，而對抗生素敏感性下降；聯合使用繁殖期殺菌劑與快速抑菌劑，最好先用前者，間隔2～3h再用后者，以達到良好抗菌效果；對急性出血致重度貧血、體質虛弱病人，最好在糾正貧血、體質恢復后再根除Hp，效果會好些，繼發耐藥可延緩出現。

3 藥物治療的費用—效果分析［25］

在Hp治療過程中，根據所選方案、療程長短的不同，Hp的根除率從70%～100%不等，而Hp 1個療程的治療費用也從幾十到千元不等，并非越昂貴的方案治療效果就越好，選擇相對效果最佳、費用最少的治療方案是醫患雙方都想達到的理想狀態，尤其在我國這樣一個不發達國家，農村及縣級以下城鎮人口占總人口的80%以上，醫療條件普遍簡陋、藥品匱乏、新藥更替緩慢，而Hp感染率明顯高于城市人口，選擇療效較好、副作用較小而費用最少的方案有著更廣泛的社會意義。

我國學者對廣東山區農村Hp陽性十二指腸潰瘍患者治療的費用—療效分析顯示［26］，在OMC(奧美拉唑20mg加克拉霉素500mg加甲硝唑400mg，每天2次，共1周，繼而奧美拉唑20mg/次·d-1，連用4周)、BFT(膠態果膠鉍200mg加呋喃唑酮200mg加四環素500mg，每天2次，共2周，繼而膠態果膠鉍100mg，每天2次，連用3周)和RFT(雷尼替丁300mg加呋喃唑酮200mg加四環素500mg，每天2次，共2周，繼而雷尼替丁150mg，每天2次，連用3周)三種方案中，每治愈1例潰瘍患者，RFT方案比OMC方案省1231.1元，比BFT方案省257.9元；每根除1例Hp感染，RFT方案比OMC方案省1230.1元，比BFT方案省231元；各方案潰瘍愈合率和Hp根除率差異無顯著性，OMC方案控制癥狀快、副作用小，但價格昂貴，難以在經濟落后地區實行；而BFT方案緩解腹痛時間長、副作用大，且根除1例Hp感染的價錢是RFT的7.3倍；RFT方案治療效果仍屬滿意，不良反應也在可接受范圍，因此對于農村山區的十二指腸潰瘍患者，RFT為首選方案。云南大理地區的研究表明［27］，C組口服枸櫞酸鉍鉀220mg加克拉霉素250mg加替硝唑500mg，每天2次，共7天的方案，與A組口服奧美拉唑20mg加甲硝唑400mg加阿莫西林1000mg，每天2次，共7天及B組口服奧美拉唑20mg加克拉霉素250mg加替硝唑500mg，每天2次，共7天的方案相比，療效在統計學上差異無顯著性，但C組費用最低，大大減低了患者的負擔。國外學者［28］對1966年至今的52例Hp潰瘍病治療的相關文獻進行了系統的回顧并通過Markov模型對其進行了費用—效果分析，結果顯示，Hp根除治療對減少消化性潰瘍復發有合理的費用—效率比，尤其是對1年以上的球部潰瘍及2年以上的胃潰瘍更提倡Hp的根除治療。

4 結語 總之，目前在Hp的藥物治療方面已基本形成規范，應嚴格掌握Hp根除適應證，遵從聯合用藥、劑量充分、療程足夠的原則，按照安全、有效(根除率>90%)、簡便、經濟的標準選擇治療方案；密切關注日益增加的Hp耐藥問題，一方面在現有條件下盡量合理用藥，另一方面加大其耐藥機理的研究，尋找更多的替代藥物，而這也是最棘手的、有待解決的問題。同時，在我國要考慮到抗Hp治療的費用—效果比率，選擇和完善療效較好、副作用較小而費用較少的治療方案，給廣大的Hp感染者更行之有效的健康關懷。