作者：蘇青許小紅吳敏高秀蓉鐘鈴

【摘要】 人工神經網絡模擬人腦生物神經網絡系統處理信息的方式，是通過經驗而不是通過設計好的程序進行學習、訓練，這些構成了人工神經網絡具有模式識別、預測、評價和優化決策等能力的基礎。本文就神經網絡近年來在藥劑學的處方設計及優化、制備工藝及體內體外相關性評價等方面的應用做一綜述。

【關鍵詞】 人工神經網絡；藥物制劑

Abstract：Artificial neural networks simulating the process of human brains nerve systems to deal with information，which learning and training date according with the experience other than the designed programme，is the base of the ability that the artificial neural network could be used for pattern distinguish，prediction and optimization etc.This papertbriefly reviewed the application of neural networks in pharmaceutical fields，such as formulation optimization，preparation parameters optimization and in vitro-in vivo correlation evaluation.

Key words：artificial neural networks;pharmaceutic

藥物制劑研究是一個復雜的過程，包括制劑處方，制劑制備工藝及制劑體內體外評價等，其中任何一個方面都屬于多因素，多水平的復雜優化問題。例如處方設計過程中涉及不同質量不同用量的各種敷料配比及壓力、溫度、水分等，這些因素直接影響劑型的安全性和有效性；制劑設備工藝涉及眾多紛繁復雜的工藝參數優化，制劑體內體外評價更是受生物系統的極端復雜性影響。過去人們通常依靠某一方面的專家來承擔相應的工作，免不了受許多經驗化主觀因素的影響，效率較低，而基于人工智能的神經網絡則很適于處理這類復雜的多變量非線性系統，并可通過網絡的預測能力實現多因素的同步優化［1-3］。

1 神經網絡理論

人工神經網絡(artificial neural network)是一種由大量簡單處理單元以某種方式相互連接而成，對連續的輸入做出狀態響應的動態信息處理系統。它模擬人腦生物神經網絡系統處理信息的方式，通過經驗而不是通過設計好的程序進行學習、訓練。因此，人工神經網絡具有人腦的某些重要特性，如聯想記憶、并行處理、自學習、自組織、自適應和容錯性等能力，這些構成了人工神經網絡具有模式識別、預測評價和優化決策等能力的基礎。

如圖1所示，這是含有一個隱含層的神經網絡示意圖，其中空心圓圈表示神經元，神經元是神經網絡（neural network）的基本單元，也稱為節點。每層中可以包含多個節點，多層節點之間按一定的方式相互連接構成神經網絡。神經網絡的信息處理功能由神經元的輸入和輸出、網絡的拓撲結構、連接權的大小（突觸聯系強度）以及神經元的閾值所決定的。輸入層節點的輸入變量為自變量（樣本圖1 神經網絡結構示意圖

Fig.1 Delineation of structure of artificial neural networks

參數），輸出層節點的輸出變量為應變量（目標函數），當多個輸入進入神經元后，其加權求和值超過神經元的閾值后會形成輸出，通過連接權連接，傳遞到下一層神經元，作為下一層神經元的輸入值，這樣按網絡的拓撲結構依次傳遞。根據神經網絡的計算原理，每一神經元的輸入值將更新變化，最后到達輸出層。將輸出值與樣本的期望輸出值進行比較，計算出誤差，按學習規律將誤差反向傳播到前一層神經元，調整連接權大小，重新計算，再輸出。如此反復，直到訓練集樣本輸出誤差和達到期望值。至此得到固定的連接權值，就達到對未知樣本進行預測和分析。其中網絡的信息主要儲存在連接權中［４］。

根據神經元之間的相互結合關系和作用方式，神經網絡模型可以分為很多種，其中反向傳播神經網絡(back-propagation neural network)即BP［５］神經網絡是目前藥劑領域中應用最廣泛、計算能力最強的人工神經網絡模型之一。由于這種網絡的權值和閾值調整采用了反向傳播的學習算法，解決了感知器所不能解決的問題，可以實現從輸入到輸出的任意非線性映射。在確定了網絡的結構后，利用輸入樣本集對其進行訓練，即對網絡的權值和閾值進行學習和調整。經過訓練的BP網絡，對于不是樣本集中的輸入樣本也能給出合適的輸出，利用這種方式可以使用該網絡對未知樣本進行預測。

2 人工神經網絡在藥劑中的應用

2.1 藥物制劑處方設計及優化

制劑處方設計及優化是目前神經網絡在藥物制劑中應用最多［6-11］，也是比較有發展前景的方向之一，尤其是應用于緩控釋制劑的處方優化和設計中。

梁文權［12］等將人工神經網絡應用于優化HPMC緩釋片處方。以藥物的溶解度、含藥量、HPMC的量、HPMC的固有黏度、輔料的量、黏合劑的濃度、溶出儀的轉速為神經網絡的輸入，藥物的累計釋放量作為輸出，采用BP網絡對52個樣本進行訓練，建立BP神經網絡模型。然后與優化算法相結合實現對乙酰氨基酚、甲氧芐氨嘧啶、米諾地爾、氧氟沙星等模型藥物在不同的含藥量、不同轉速條件下的處方進行優化。試驗結果發現利用神經網絡預測藥物的釋放、訓練處方和測試處方的實測值和預測值能很好吻合，得到的4個優化處方的釋放值均和目標值很接近。魏曉紅［13］等選取9種藥物作為模型藥物，按HPMC：糊精=5-0.2∶1配比制成不同釋放度的緩釋片，測定各個處方的釋放度，以每個藥物的溶解度和處方中HPMC∶糊精的配比值作為網絡的輸入，以釋放度測量中每個給定取樣時間點藥物的累積釋放量作為輸出變量，得到含一個隱含層，迭代次數為25次的BP神經網絡，通過優化，成功擬定了4個制劑處方，按此處方制備的緩釋片的實測釋放值與神經網絡預測值相符。根據此法，可以從藥物的溶解度設計符合一定釋放度要求的緩釋制劑處方。

駱快燕［14］等用干壓包衣技術制備卡托普利延時起效延緩片時，用人工神經網絡預測釋藥時滯。運用一個3層BP神經網絡，以釋放度作為輸入層神經元，以對應時間點作為輸出層神經元，得到一個含8個隱含層神經元的BP網絡，其中變換函數為雙曲正切函數，學習規則為歸一化累積Delta規則，目標誤差為0.001，學習速率為0.01。神經網絡預測釋藥時滯結果為后面用SAS進行多元線性回歸提供了可靠的數據，使預測優化處方很快達到設計要求。

吳濤等［15］在硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片的處方篩選中采用反應曲面法和人工神經網絡法優化法。選擇包衣液中PEG 1 500含量與包衣膜的厚度為網絡的輸入因素，以各個處方1～8小時的積累釋放度對實踐的相關系數和各處方8小時的累積釋放度為輸出因素，在36個實驗處方中隨機抽取24個作為網絡的訓練數據，其余作為網絡的測試數據檢測網絡預測性能，建立了含一個隱含層的BP神經網絡建立模型，最后根據預測結果實現處方優化。比較結果證實神經網絡方法較優。

2.2 藥物制劑制備工藝方面的應用

藥物劑型的制備工藝過程中，存在著諸如溫度、壓力、粘度、流速等諸多影響因素，這些工藝參數與制劑質量指標之間往往存在很強的非線性和耦合性，很難用傳統的方法建立有效的質量控制模型。基于人工智能的人工神經網絡具有辨識和逼近任意復雜非線性系統的能力，而且具有一定的容錯能力，可以同步優化制備工藝中的多個工藝參數［16］。

張宇飛等［17］收集某大型中藥企業滴丸制劑生產線的100多個生產批次，每個批次包含多個數據的樣本作為神經網絡訓練集，設計了一個具有三個層的BP神經網絡，輸入層的5個節點分別為化料溫度，化料時間，滴制溫度，滴制速度及冷凝溫度；輸出層的結點為滴丸成品率，建立了某滴丸制劑過程工藝參數與滴丸成品率之間的神經網絡映射模型。然后利用遺傳算法對模型輸入參數空間進行尋優，搜索使滴丸成品率達到最優時所對應的工藝參數值。經生產試制，利用優化后的工藝參數值進行生產，能使該制劑過程的成品率提高約2.6個百分點，表明利用神經網絡與遺傳算法對制劑過程進行建模與優化是合理的，該項目屬于國家863高技術研究發展計劃項目。

2.3 藥物制劑體內－體外相關性評價的應用

建立體內外相關性評價方法對藥物制劑研究非常重要。一個好的體內外相關性模型應能使預測值與實測值相互吻合，從而用體外的釋藥數據預測藥物的體內過程，設計與已知制劑生物等效的制劑，或者制定藥物制劑的質量標準及指導臨床用藥。但是生物系統是極其復雜的，藥物在體內的代謝過程也是相當復雜的，使得判定藥物療效與生物學、藥物動力學及藥物分布等各因素之間的關系非常困難［18］。人工神經網絡是模擬生物神經系統對外界系統的認知過程，它給我們提供了一個很好的研究體內外相關性的方法［19-20］。

李凌冰［21］等采用人工神經網絡結合Wagner-Nelson法，研究氯氮平非pH依賴型緩釋片的體內體外相關性。以處方中HPMC與琥珀酸的用量為神經網絡輸入變量，考慮到緩控釋制劑的特點，以2h的血藥濃度，12h的血藥濃度一時間曲線下面積AUCl2，以及血藥濃度的峰值(max數據為輸出，建立了氯氮平非pH依賴型緩釋制劑處方組成和血藥濃度之間的關系模型。以此為基礎，繪制輸出三個輸出變量的等高線圖譜，分別在3個等高線圖譜上標記最佳變量所取值的范圍，將3個圖中的最佳區域結合在一起從而求得生物利用度最佳的處方。李凌冰等［22］應用人工神經網絡研究紅霉素緩釋微囊的體內外相關性。以明膠為囊材制備紅霉素緩釋膠囊，以體外釋放度的數據作為網絡輸入，血藥濃度數據作為網絡輸出，通過比較血藥濃度實測值與預測值的差異考察了網絡的可靠性，結果令人滿意。

3 結語

人工神經網絡技術作為一種新方法新技術雖然已在藥劑研究領域取得了一定的進展，但仍然有許多問題需要進一步的研究。例如神經網絡雖然可用于制劑制備工藝參數的優化，但能否利用神經網絡實時監控工藝過程以控制質量還需要進一步探討；人工神經網絡通常需要大量的數據訓練網絡，但有時數據的獲得比較困難，尤其是體內的試驗數據；神經網絡拓撲結構的選擇規律、傳遞函數的選取，防止過擬合和陷入局部最優等問題也需要在模型的建立過程中考慮；在制劑分析中的方法適應性和重現性等基礎工作也還需要深入的研究。

總之，神經網絡是一個充滿了活力的研究領域，通過以上的簡述可以發現神經網絡在藥劑學研究領域具有廣闊的應用前景，相信隨著神經網絡理論和技術的不斷發展，神經網絡以其獨特的模擬、學習、預測能力必將在藥劑學的各個方面得到更充分的應用。