【關鍵詞】 他汀類藥物;心肌梗死;心室重構

急性心肌梗死(AMI)后心室重構是梗死區的心肌發生擴張和變薄，非梗死區心肌代償性變化，心肌節段變長，使左室整體擴大。急性心肌梗死后左室重構是反映心肌梗死后預后的敏感指標，也是遠期發生心臟性死亡最重要的危險因素之一，決定心肌梗死患者疾病與生命轉歸，因此心室重構的臨床治療已成為焦點與熱點問題。近年來研究證明，他汀類藥物具有調脂外的心血管保護作用〔1，2〕，包括改善血管內皮功能、抑制炎癥反應、抗氧化、抗血小板聚集、穩定板塊、減少內皮素生成、減少組織因子表達等作用，因此他汀類藥物在心血管系統作用的多效性研究備受關注，目前基礎及臨床實驗提示他汀類藥物可改善和逆轉心肌梗死后心室重構。本文就他汀類藥物治療急性心肌梗死后心室重構的研究進展作一綜述。

1 他汀類藥物治療AMI后心室重構的機制

1.1 抑制神經內分泌活動〔3，4〕 心肌梗死后血流動力學的改變和神經內分泌的激活使心臟發生一系列的變化，其中血漿和心臟局部腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)與左室重構的關系倍受關注。他汀類藥物可作用于RAAS，降低血管緊張素轉化酶的活性，減少AngⅡ的生成，降低血管緊張素Ⅰ型受體(AT1受體)密度及AT1受體mRNA表達，從而阻止AngⅡ所引起的活性氧(ROS)的生成，抑制心肌細胞肥大、抑制心室重構。他汀類藥物還抑制β腎上腺素能受體激活，抑制RAAS，使AT1、EF1受體下調，NO產生增加，具有抗交感神經活性，恢復心臟自主神經張力的作用，使心臟收縮和舒張功能的改善，明顯降低AMI后患者病死率。

1.2 阻斷甲羥戊酸途徑〔5〕 羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMGCoA還原酶)是甲羥戊酸(MVA)合成途徑的限速酶，由MVA代謝產生一系列類異戊二烯中間體，他汀類藥物抑制膽固醇合成途徑中的類異戊二烯等中間產物的合成。類異戊二烯的主要底物有Ras和Rho家族，Rho家族包括GTPaseRHoA、Racl、Cdc42，通稱小GTP結合蛋白，是調節骨骼肌和心肌中絲裂原活化蛋白激酶活性的下游物質，活化的小GTP結合蛋白刺激心肌肥大，過度表達Ras、RhoA、Racl的新生心肌細胞促肥大基因的表達，而他汀類可抑制Ras家族和Rho家族小G蛋白的類異戊二烯化，導致胞漿內非活性的小G蛋白堆積，阻斷信號轉導通路，從而抑制心肌肥大，改善心室重構。

1.3 直接抑制膠原合成〔6〕 急性心肌梗死后膠原代謝活躍是心肌梗死后心肌肥厚、心功能下降的主要因素之一，心肌的膠原網架在維持心室舒張功能方面發揮著重要作用。心肌膠原纖維主要由Ⅰ、Ⅲ 型膠原蛋白組成，Ⅰ型膠原主要聚合成粗纖維，其僵硬度大、伸展和回縮彈力較小;Ⅲ型纖維主要構成細纖維，其回彈和伸展性較大。心肌梗死后左室非梗死區(含梗死周邊區)膠原含量增加，心肌Ⅰ型及Ⅲ型膠原蛋白的比值上升，可增加心肌的僵硬度，減少左室順應性，最終降低舒張功能，從而導致心力衰竭的發生。他汀類藥物直接抑制心臟Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成及其mRNA的表達，減輕膠原的增生和沉積，從而改善及逆轉急性心肌梗死后心室重構。

1.4 增加一氧化氮合酶的穩定性和活性〔7〕及提高NO生物利用度 他汀類藥物可激活蛋白激酶B途徑，促使一氧化氮合酶磷酸化，使NO增加。NO能通過cGMP依賴的Ⅰ型蛋白激酶信號途徑和活性T細胞灰質化因子信號途徑抑制心肌肥厚。他汀類藥物可延長一氧化氮合酶mRNA半衰期，從而增加NO。

1.5 維持心肌細胞間質基質金屬蛋白酶(MMPs)及其組織抑制因子(TMPs)的平衡〔8〕 MMPs是一組存在于心肌間質的Zn2+依賴性蛋白酶系，正常情況下主要以無活性狀態存在，激活后可分解膠原纖維，改變組織的形態結構，導致室壁變薄和室腔膨出，是降解細胞外基質成分的最主要酶系。TMPs家族通常以1∶1分子比例與激活的MMPs形成高親和力復合物并通過封閉MMPs的催化區而抑制細胞外基質的降解。正常情況下，MMPs與TMPs保持平衡，有利于維持心臟正常的結構和功能。有研究顯示〔9〕，MMPs的表達和活性的增加以及TMPs抑制作用的減弱在心肌梗死后細胞外基質重構過程中具有重要的作用，并促進心力衰竭的發生。他汀類藥物可通過調節MMPs和TMPs活性及其平衡使心臟膠原含量及比例維持在生理狀態。另外，他汀類藥物還可在轉錄水平上阻斷甲羥戊酸通路，酪氨酸激酶通路的信號轉導，抑制相關基因轉錄，減少巨噬細胞、平滑肌細胞、內皮細胞等合成和分泌MMPs，從而調節心臟膠原含量，改善心室重構。

1.6 抑制心肌梗死后心肌間質TGFβ1的表達，間接改善心肌梗死后心室重構的發生和發展 TGFβ1誘導膠原產生和分泌增加，使大鼠心臟FⅠ型、Ⅲ型膠原mRNA水平提高;TGFβ1在體內也刺激ECM蛋白表達，誘導心肌纖維化。TGFβ1參與心肌肥大的胚胎化過程及MMPs/TMPs平衡的調節，進而加速心室重構的進程。陳昭喆等〔10〕實驗研究表明，在給與阿托伐他汀干預后，心肌間質內TGFβ1的表達在1、2 w亞組較同時間段心肌梗死組降低，提示阿托伐他汀可抑制心肌梗死后TGFβ1的表達，從而抑制心肌間質纖維化，改善心室重構。

1.7 他汀類藥物抑制心肌細胞凋亡逆轉心肌梗死后左室重構〔11〕 其機制為：(1)他汀可激活堿性磷酸酶，抑制糖原合成激酶3β(GSK3β)活性，穩定β連環蛋白而防止心肌細胞凋亡。(2)通過激活磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸蘇氨酸激酶信號途徑，進而激活內皮型一氧化氮合酶，促進NO合成，NO通過S亞硝基化促凋亡蛋白caspase3的半胱氨酸殘基，產生一個亞硝基硫醇鍵而下調其活性，減少凋亡。caspase3為天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶家族成員，是細胞凋亡蛋白酶級聯反應的必經之路，從3個方面參與了凋亡的實施：①分解凋亡保護蛋白，如凋亡抑制性bcl2家族成員;②直接解聚細胞結構;③使細胞內一些參與DNA復制和修復的蛋白酶失活或下調。caspase3在心肌細胞的凋亡過程中起關鍵作用，對它的調控能起到調節心肌細胞凋亡的作用，通過抗氧化抑制心肌凋亡。他汀類藥物通過抑制rac1、nox1、p22和激活過氧化氫酶而減少氧活性物質生成，減少氧化應激，抑制JNK活性，維持心肌細胞線粒體膜電位，防止心肌凋亡。葉強等〔12〕證實，辛伐他汀可使心肌梗死患者梗死區、梗死周邊區、遠離梗死區凋亡心肌細胞顯著減少，左心室功能改善。

1.8 抑制炎癥因子〔13〕 炎性細胞因子在心肌梗死的急性期一方面加重了局部心肌的氧化應激及重構，另一方面也啟動了心肌損傷修復機制，慢性期持續的細胞因子刺激將導致心肌細胞表型轉變和激活基質金屬蛋白酶，這將進一步促進了重構的進程。他汀類藥物抑制炎癥因子介導的心室重構機制：他汀類藥物可抑制調節編碼細胞因子、化學因子、細胞黏附因子基因表達的慢反應轉錄因子——炎性核轉錄因子rkB的活化，致腫瘤壞死因子α、白介素6等炎性細胞因子分泌減少〔14，15〕，達到抗炎癥的目的。他汀類藥物還可通過調節過氧化物酶體增殖激活受體的活性，抑制炎性細胞的分泌，抑制炎癥反應，并可使脂肪酸氧化減少，葡萄糖的利用增加，改善心肌代謝。

1.9 抗氧化作用 他汀類藥物可通過抗氧化作用產生改善左室重構的作用，在此病理過程中活性氧(SOD)起著重要的作用，SOD活力反映了機體清除氧自由基的能力，可通過直接和間接方式介導細胞凋亡，刺激心肌細胞生長，使成纖維細胞出現明顯的增殖現象。有研究顯示，阿托伐他汀可降低血清及心肌組織SOD活力，從而改善心肌梗死后的左室重構。

2 他汀類藥物治療AMI后心室重構的基礎研究

隨著他汀類藥物調脂外作用的發現，許多的學者針對他汀類發揮抗左室重構作用的各種可能機制，從血流動力學測定、超聲檢測左心室功能參數、心室重量/體重(LVW/BW)、心肌病理學、生化、動物死亡率、TUNEL法檢測心肌組織中的凋亡細胞、膠原容積分數(CVF)等方面進行研究。馬靜等〔16〕進行氟伐他汀對心衰大鼠左室重構研究顯示，氟伐他汀通過減少非梗死區心肌MMP2和TGFβ1的含量，而減輕心肌梗死后非梗死區心肌膠原網絡的破壞及反應性膠原的過度沉積，從而預防和逆轉心室重構，改善心臟功能。葉強等〔12〕研究發現，辛伐他汀可抑制心肌梗死后心肌細胞凋亡，改善心臟功能。閆繼鋒等〔17〕研究表明，辛伐他汀可降低家兔左室重量、左室舒張期末徑、左室舒張期末壓，從而改善家兔心肌梗死后心室重構和心功能。郭艷等〔18〕研究發現，高脂血癥能損害心功能，增加AMI后急性期死亡率，高脂AMI動物較正常血脂AMI動物心室重構和心功能損傷均有加重趨勢，辛伐他汀不僅能降低血脂水平，還可以減輕心室擴張，改善心功能。體外實驗研究表明，他汀類藥物(辛伐他汀、西伐他汀等)能抑制巨噬細胞、平滑肌細胞合成和分泌MMP1、2、3、9，而發揮抗心肌間質纖維化作用。

3 他汀類藥物治療AMI后心室重構的臨床研究

殷曉偉等〔19〕觀察發現，長期應用他汀類藥物能降低AMI患者的血脂水平，且對AMI患者心室重構及射血功能均有效。康海等〔20〕研究發現，阿托伐他汀能夠抑制AMI后的左室重構，改善心臟收縮和舒張功能，且增加劑量能夠進一步增強其效應。陳春紅等〔21〕研究發現，阿托伐他汀可以延緩動脈粥樣硬化的進程，防止心室重構，改善患者心功能和遠期預后。目前有瑞舒伐他汀心力衰竭治療對照試驗(CORONA〔22〕)和意大利急性心肌梗死心力衰竭研究(GISSIHF〔23〕)正在進行中，以評價其治療AMI后心室重構的有效性和安全性。

4 他汀類藥物與其他藥物聯合應用治療AMI后心室重構

林澤鵬等〔24〕研究辛伐他汀和卡維地洛對AMI后慢性心衰左室重構的影響時發現，辛伐他汀能緩解慢性心力衰竭病人的心室重構、改善心功能，辛伐他汀合用β受體阻斷藥對改善收縮功能較單用更顯著。魏盟等〔25〕探討普伐他汀、福辛普利及合用對大鼠心肌梗死后心室重構、心功能、TNFα表達及MMPs活性等的影響時發現，普伐他汀能緩解大鼠AMI后心室重構、改善心功能，且以普伐他汀聯合應用ACEI類藥物時對改善收縮功能效果更優。彭曉玲等〔26〕等研究發現，辛伐他汀與卡維地洛合用可進一步改善老年高血壓伴心力衰竭患者的左室重構和心功能，其機制可能與降低血清TNFα及MMPs有關。

5 他汀類藥物治療AMI后心室重構過程中的問題

他汀類藥物在治療急性心肌梗死后心室重構發揮較多的積極作用，但在臨床中仍需謹慎應用。有研究表明，其存在潛在不利因素：他汀類藥物可抑制甲羥戊酸異戊二烯合成途徑，從而使輔酶Q10合成減少〔27〕，可能會影響線粒體功能，損傷心肌和骨骼肌功能，導致或加重肌病和多發性神經病變的發生。此外，由于膽固醇參與多種類固醇激素的合成，低膽固醇則成為他汀類藥治療AMI后心室重構過程中不利的一面〔28〕。體內有一定量的LDLC可具有凝固和中和內毒素的作用，內毒素可激活多種炎性細胞因子參與心臟重構過程，加速急性心肌梗死后心力衰竭發生的進程。他汀類藥物可減少LDLC水平，不利于內毒素清除，因此在AMI后心室重構治療過程中，LDLC及TC應當多少才能應用他汀類藥物治療，應降至什么程度為最佳等問題需亟待解決，否則將嚴重影響他汀類藥物在改善AMI后心室重構領域的應用前景及患者預后的改善。

6 結 語

心肌梗死后左室重構是充血性心力衰竭發生的重要機制，AMI后左室擴大被作為臨床上估計患者預后的重要指標，因此在治療策略上應選擇促進愈合的因素而避免發生心臟的擴大。許多證據表明，他汀類藥物可預防、改善及逆轉AMI后心室重構，進而改善心功能，降低AMI后的病死率，但其在此領域的大規模的臨床應用尚需大量的進一步臨床實驗研究資料佐證。目前正在進行的UNIVERSE研究即是評價羅蘇伐他汀對AMI后心衰患者心室重構的效果，相信未來通過大規模的臨床前瞻性研究，他汀類藥物在心血管領域的應用會越來越廣泛。