【關(guān)鍵詞】 他汀類藥物；多效性

他汀類藥物為3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床用于降低膽固醇。隨著人們對(duì)他汀類藥物的深入研究，他汀類藥物呈現(xiàn)出令人鼓舞的多效性，包括提高一氧化氮生物利用度、修復(fù)受損內(nèi)皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊、動(dòng)員內(nèi)皮祖細(xì)胞、抑制心肌肥厚，抗心律失常〔1〕等。他汀類藥物的多效性作用機(jī)制可能與其降脂作用互不關(guān)聯(lián)。因?yàn)槿藗冇^察到，在降脂作用尚未顯現(xiàn)時(shí)，他汀類的多效性作用已經(jīng)發(fā)生〔2〕。目前他汀類藥物的多效性已成為心血管領(lǐng)域爭(zhēng)論和探索的熱點(diǎn)，引起了臨床醫(yī)師及科研工作者的廣泛關(guān)注。

1 他汀類藥物的抗炎作用

臨床研究資料顯示他汀類藥物能夠明顯降低患者的多種炎癥介質(zhì)〔3〕，抑制炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的表達(dá)，降低C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平。在REVERSAL試驗(yàn)中阿托伐他汀比普伐他汀具有更強(qiáng)的降低CRP的作用〔4〕。新近發(fā)表的TARA〔5〕研究表明，阿托伐他汀治療6個(gè)月后病變活躍積分(DAS28)顯著改善，CRP及ESR指標(biāo)亦有顯著改善。大量臨床研究提示他汀類藥物有獨(dú)特的抗炎作用。其抗炎作用機(jī)制包括減弱炎癥細(xì)胞向斑塊內(nèi)趨化和聚集、抑制巨噬細(xì)胞可溶性細(xì)胞間黏附分子及金屬蛋白酶的表達(dá)等，其中減少巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞介素6(IL6)合成是主要機(jī)制。他汀類藥物的抗炎作用是降低促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，基礎(chǔ)研究這方面的證據(jù)很多。Bellosta等〔6〕體外細(xì)胞培養(yǎng)巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀可明顯抑制MMP9(明膠酶B)的活性，并呈劑量依賴性，但是這種作用可被加入的MVA逆轉(zhuǎn)，因此認(rèn)為他汀類藥物并未直接阻斷巨噬細(xì)胞蛋白酶的分泌，而也是通過抑制VMA的合成所介導(dǎo)的。目前不少研究結(jié)果提示他汀類藥物的抗炎作用與免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀能抑制γ干擾素（IFNγ）導(dǎo)致的許多細(xì)胞類型的主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(MHCⅡ)分子的表達(dá)〔7〕，提示他汀類的免疫調(diào)節(jié)作用局限于需要IFNγ協(xié)同刺激的抗原遞呈細(xì)胞，而持續(xù)表達(dá)MHCⅡ的抗原遞呈細(xì)胞不受影響。另有證據(jù)顯示，他汀類藥物抑制T淋巴細(xì)胞的活化、增殖〔8〕。

2 他汀類藥物改善內(nèi)皮細(xì)胞的作用

引起AS的各種物質(zhì)都可以引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，這些物質(zhì)包括氧化型的低密度脂蛋白（oxLDL）、超氧化物陰離子（O2）等；同時(shí)心臟經(jīng)歷了缺血再灌注（I/R）后，缺血局部舒血管因子如一氧化氮（NO）和前列腺素（PG）減少，縮血管因子如內(nèi)皮素（ET）及血栓素A2(TXA2)增多，均會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生異常。他汀類藥物可改善血管內(nèi)皮功能〔9〕。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）也參與了保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能。eNOS可以產(chǎn)生NO，對(duì)內(nèi)皮起保護(hù)作用。他汀類藥物通過增加eNOS mRNA表達(dá)和/或增強(qiáng)eNOS的活性，從而使NO增多〔10〕。MVA使eNOS mRNA表達(dá)不穩(wěn)定，他汀類藥物通過抑制脂代謝重要的中間產(chǎn)物甲羥戊酸的形成，可使eNOS mRNA表達(dá)增多〔11〕；同時(shí)他汀類藥物也能通過抑制類異戊二烯如焦磷酸香葉酯（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）的合成，抑制Rho GTPase的活性，增加eNOS mRNA表達(dá)〔12〕。近來研究顯示，在內(nèi)皮細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷商表達(dá)的caveolin1、細(xì)胞內(nèi)的熱休克蛋白（Hsp90）參與他汀類藥物影響eNOS的調(diào)節(jié)機(jī)制〔13〕。他汀類藥物可以使caveolin1的含量減少，增加Hsp90的水平。Caveolin1和eNOS結(jié)合抑制了它的活性，而HSP90是eNOS的分子伴侶，可以延長(zhǎng)eNOS的活性。他汀類藥物也可以通過提高循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的水平，加速其向內(nèi)皮損傷部位的遷移，從而加快了損傷內(nèi)皮的修復(fù)〔14〕。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路和RhoA蛋白也涉及到他汀類藥物對(duì)eNOS的調(diào)節(jié)中。他汀類藥物能在1 h內(nèi)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，該通路活化使絲氨酸殘基1177磷酸化，從而增加了eNOS的活性，對(duì)內(nèi)皮起保護(hù)作用〔15〕。Bell等〔16〕發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能激活I(lǐng)/R大鼠心肌的PI3K/Akt通路，保護(hù)I/R心肌，這種保護(hù)能被PI3K抑制劑拮抗，在eNOS敲除大鼠中這種保護(hù)作用不存在；Western印跡分析也顯示阿托伐他汀可以快速激活PI3K/Akt通路，同時(shí)Akt和eNOS的磷酸化程度能明顯增加。MVA是所有類異戊二烯的前體，對(duì)RhoA蛋白的翻譯后修飾起關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)其活性。RhoA蛋白的異戊二烯化使其定位在細(xì)胞膜上活化RhoA，有活性的RhoA可以對(duì)eNOS活性起消極作用，研究顯示，他汀類藥物可以抑制RhoA蛋白的異戊二烯化和干擾其遷移到細(xì)胞膜上，從而提高eNOS的活性〔15〕。臨床研究表明，他汀類藥物可顯著改善高血壓患者動(dòng)脈內(nèi)皮功能，與膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平的下降無相關(guān)性〔17〕。

3 他汀類藥物抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用

Schneider等〔18〕認(rèn)為，繼發(fā)于內(nèi)皮損傷后的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)表型轉(zhuǎn)變?cè)贏S發(fā)展中起重要作用。此時(shí)，VSMC凋亡受到抑制，表現(xiàn)為VSMC增生和移行，加速了AS的進(jìn)程。VSMC的增生可引起動(dòng)脈管腔的狹窄，增加粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，而導(dǎo)致一些急性冠脈事件的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證明，不同濃度他汀類藥物如阿托伐他汀、氟伐他汀加入培養(yǎng)的兔血管平滑肌細(xì)胞的培養(yǎng)基中，48 h后細(xì)胞增殖明顯受到抑制，72 h可出現(xiàn)細(xì)胞凋亡。正常飲食兔的頸動(dòng)脈內(nèi)膜受損后，可出現(xiàn)平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡，預(yù)先服用阿托伐他汀1～7 d后，凋亡數(shù)目明顯增加，說明他汀類藥物有促進(jìn)凋亡的作用〔19〕。他汀類的這些作用與其抑制HMGCoA還原酶，影響甲羥戊酸的代謝密切相關(guān)。TC是細(xì)胞生長(zhǎng)代謝所必須的，甲羥戊酸也參與了TC的合成和細(xì)胞DNA的合成，所以干擾甲羥戊酸通路的他汀類藥物可以抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。Corsini等〔20〕發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀和氟伐他汀對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞的遷移和增殖的抑制作用可完全被加入甲羥戊酸及焦磷酸法尼酯(FPP)、GGPP預(yù)防，這進(jìn)一步支持甲羥戊酸通路與細(xì)胞生長(zhǎng)之間的關(guān)系。研究還發(fā)現(xiàn)洛伐他汀可以使細(xì)胞周期激酶2（CDK2）活性下降，美伐他汀可以上調(diào)細(xì)胞周期激酶抑制劑P27kipl，使細(xì)胞周期停留在G1期，抑制了VSMC的增殖〔21〕。此外，一些激酶如EPK1/2，MAPKs和平滑肌細(xì)胞增生也有重要關(guān)系。他汀類藥物可以抑制EPK1/2的激活、EPK1/2cfos通路的傳導(dǎo)和DNA的合成，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖〔22〕。

4 他汀類藥物抑制血栓形成的作用

他汀類藥物可以從以下3個(gè)方面抑制血栓形成；抑制血小板聚集，抑制凝血系統(tǒng)及對(duì)纖溶系統(tǒng)的影響。

他汀類藥物對(duì)血小板的作用主要通過降低體內(nèi)TC水平，改變血小板膜的TC含量，從而影響膜的流動(dòng)性。這些均與他汀類藥物的降脂作用有關(guān)。近年來的研究顯示，內(nèi)皮衍生的NO除了調(diào)節(jié)血壓、增加局部血流外，還能減輕白細(xì)胞的激活和抑制血小板聚集〔23〕。而他汀類則間接通過增加內(nèi)皮NO的產(chǎn)生和生物利用度來抑制血小板的聚集，不依賴于血漿TC水平。范伯麗等〔24〕發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能有效抑制膠原誘導(dǎo)的高脂血癥患者的血小板聚集反應(yīng)。他汀類除了抗血小板的作用以外，還通過影響凝血系統(tǒng)發(fā)揮抗血栓形成的功能。組織因子(TF)是表面結(jié)合蛋白，存在于巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和人AS斑塊的平滑肌細(xì)胞，是外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)因子。TF介導(dǎo)的凝血過程受組織因子途徑抑制物(TFPl)的抗衡。研究顯示，他汀類藥物可減少人類培養(yǎng)單核巨噬細(xì)胞(氟伐他汀和辛伐他汀)和內(nèi)皮細(xì)胞(辛伐他汀)的TF表達(dá)，且表現(xiàn)為劑量相關(guān)性〔25〕。而對(duì)血小板計(jì)數(shù)、體積無影響。他汀類藥物能增加內(nèi)皮細(xì)胞組織纖溶酶原激活物的表達(dá)，減少人內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的表達(dá)，使凝血途徑阻斷，也可以直接作用于凝血途徑，使纖維蛋白原、凝血因子活性降低。同時(shí)他汀類藥物可以影響單核細(xì)胞，使纖溶酶原激活物抑制劑（PAI1）合成減少，從而使纖維蛋白溶解和血栓分解〔26〕。

5 他汀類藥物穩(wěn)定AS斑塊的作用

絕大多數(shù)急性臨床冠脈事件的發(fā)生都是由于AS斑塊突然發(fā)生破裂，血栓形成造成的。他汀類藥物可以從多方面發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，在參穩(wěn)定斑塊的代謝過程中占有重要的地位〔27〕，他汀類藥物可以使斑塊的脂質(zhì)核心面積縮小〔28〕，抑制oxLDL的攝取〔29〕，加固斑塊纖維帽，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，減弱單核細(xì)胞的趨化作用，減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)目，抑制其分泌能力，使斑塊趨于穩(wěn)定，減少冠脈事件的發(fā)生。一些不穩(wěn)定的斑塊，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）可以削弱纖維帽，從而導(dǎo)致斑塊的破裂。在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞，氟伐他汀可以降低MMPs 60％的活性〔30〕。

6 他汀類藥物對(duì)腫瘤疾病的作用

近來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制增殖、誘導(dǎo)分化或凋亡、抑制血管增生、降低侵襲轉(zhuǎn)移能力等作用。研究表明，間隙連接細(xì)胞通訊（gap junctional intercellular communication，GJIC）在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。GJIC的功能喪失或降低，使正常細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控信號(hào)不能到達(dá)突變細(xì)胞，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，而位于質(zhì)膜上的連接子是GJIC的結(jié)構(gòu)基本單位。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物通過抑制細(xì)胞內(nèi)Cho的合成，使質(zhì)膜的構(gòu)成比例發(fā)生變化，導(dǎo)致GJIC的連接子構(gòu)象或功能發(fā)生變化，從而抑制了人乳腺癌細(xì)胞株MCF7細(xì)胞增殖〔31〕。Florio等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物在抑制細(xì)胞增殖的同時(shí)，可能通過改變質(zhì)膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)而影響質(zhì)膜鈣泵（PCMA）的功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)升高；提示Ca2+濃度升高及相關(guān)信號(hào)通路的變化可能參與他汀類藥物對(duì)細(xì)胞增殖抑制的調(diào)控。MAPK激酶途徑是與細(xì)胞增殖、分化密切相關(guān)的重要信號(hào)途徑，其活性異常與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。有研究表明，他汀類藥物可以通過下調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶EPK1/2、P38MAPK活性；并通過MAPK通路將信號(hào)導(dǎo)入細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如T細(xì)胞因子（TCF）、轉(zhuǎn)錄激活因子2（ATF2）、鳥髓細(xì)胞瘤病毒癌基因（cMyc）、鳥肉瘤病毒癌基因（cJun）等磷酸化，調(diào)節(jié)與細(xì)胞生長(zhǎng)分化有關(guān)基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化〔33〕。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物干預(yù)腫瘤細(xì)胞中，發(fā)揮凋亡作用的cyclin E，CDK2及cyclin D1的活性被抑制；而一些促進(jìn)凋亡作用的分子如：bad，bax，Bak，甘露糖6磷酸（M6P）/胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ（IGFⅡ）受體等的活性增強(qiáng)〔34〕，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力是惡性腫瘤的基本特征之一，臨床上許多惡性腫瘤患者的死亡是由于腫瘤的轉(zhuǎn)移引起的。Rho GTPases是Ras超家族小分子量G蛋白成員，已證實(shí)在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，參與細(xì)胞骨架重組、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞間黏附、整聯(lián)蛋白功能及基因的表達(dá)等。Rho GTPases被公認(rèn)是他汀類藥物的作用靶點(diǎn)〔35〕。此外，Weis等〔36〕證實(shí)他汀類藥物能抑制VEGF的表達(dá)和血管的形成，降低腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。Poynter等〔37〕對(duì)1 953例臨床確診的結(jié)腸直腸癌患者及2 015例對(duì)照者進(jìn)行他汀類藥物干預(yù)并隨訪5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物組可明顯降低直腸癌發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)性，并在一定程度上抑制了腫瘤的發(fā)展。

7 他汀類藥物預(yù)防癡呆的作用

廣泛應(yīng)用于預(yù)防心臟病及腦卒中的他汀類藥物，同時(shí)具有降低阿爾茨海默病(AD)及其他癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的功效。服用他汀類藥物的患者患癡呆癥的可能性比非高脂水平患者及服用其他降脂藥的患者少70％。流行病學(xué)調(diào)研結(jié)果也肯定了他汀類藥物在降低AD及癡呆危險(xiǎn)性方面的重要作用。最近的研究也表明，他汀類可能治療和預(yù)防老年癡呆癥〔38〕。腦內(nèi)膽固醇過高可沉積于海馬內(nèi)，促使淀粉樣前體蛋白（APP）降解為β淀粉樣蛋白（Aβ），造成神經(jīng)元變性，從而導(dǎo)致AD〔33〕。有報(bào)道顯示，AD和血管性癡呆（VD）患者血中24s羥基膽固醇含量增加，反映了腦內(nèi)TC的內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損。24s羥基膽固醇增加可作為發(fā)病和進(jìn)展的指標(biāo)，并可能是AD的危險(xiǎn)因素〔39〕。一項(xiàng)研究中，用辛伐他汀、洛伐他汀或普伐他汀（均40 mg/d）治療6 w后，血漿24s羥基膽固醇降低21.4％，24s羥基膽固醇/LDLC比率也顯著下降〔40〕。以上治療提示他汀類藥物能減少腦內(nèi)TC的轉(zhuǎn)化，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)TC的內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著穩(wěn)定作用〔41〕，能抑制TC的合成，降低TC含量，從而抑制APP的β代謝。有報(bào)道阿托伐他汀顯著降低APP轉(zhuǎn)基因鼠的Aβ沉積。Frears等的研究表明，洛伐他汀能降低培養(yǎng)神經(jīng)元內(nèi)TC，使β和γ分泌酶活性降低，從而使Aβ形成減少，這可能是他汀類藥物治療AD的機(jī)制之一。載脂蛋白E(apoE)是膽固醇重要的運(yùn)載體，是散發(fā)性和晚發(fā)家族性AD重要的危險(xiǎn)因素和遺傳標(biāo)志之一。研究表明細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)在很大程度上受細(xì)胞外間隙的apoE脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的控制，而細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的變化又明顯影響APP和Aβ的產(chǎn)生，與斑塊的形成密切相關(guān)。作為AD兩個(gè)最重要的神經(jīng)病變標(biāo)志，膽堿能功能異常及Aβ斑塊均與脂質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)，而后者取決于apoE轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)對(duì)脂質(zhì)的釋放〔42〕。星型細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞外apoE的主要來源。這些細(xì)胞分泌apoE均需要關(guān)鍵性蛋白的異戊二烯化，而MVA是異戊二烯基的前體。他汀類藥物能抑制MVA的合成，從而抑制apoE分泌，降低腦內(nèi)細(xì)胞外的apoE水平，從而阻止老年斑塊的形成，改善認(rèn)知功能〔43〕。

8 他汀類藥物促進(jìn)骨生成的作用

最近在體外和體內(nèi)的研究報(bào)道顯示，他汀類藥物影響骨礦物質(zhì)代謝〔44〕，在不同給藥途徑的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中他汀類藥物促進(jìn)骨生成作用顯效。他們認(rèn)為他汀類藥物促進(jìn)骨組織合成代謝的同時(shí)還抑制骨吸收，調(diào)節(jié)骨代謝的確切途徑尚待研究。他汀類增加表達(dá)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 ，有力刺激成骨細(xì)胞分化和其活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞礦化，表明他汀類有促進(jìn)骨合成代謝的作用〔45〕。Oxlund等〔46〕觀察了辛伐他汀對(duì)骨組織在生物力學(xué)強(qiáng)度上的影響，對(duì)雌性成年大鼠辛伐他汀灌胃3個(gè)月后，用纖維CT掃描觀察及材料測(cè)試儀測(cè)試腰椎橫斷面，提示辛伐他汀組松質(zhì)骨量及抗壓強(qiáng)度較對(duì)照組明顯增加，對(duì)皮質(zhì)骨則影響甚微。眾多研究還表明，他汀類藥物能夠通過增強(qiáng)成骨細(xì)胞BMP2基因表達(dá)增加骨生成的效果。杜建層等〔47〕研究指出，他汀類藥物提高成骨細(xì)胞BMP2表達(dá)和下調(diào)IL6水平，表明對(duì)骨代謝有著促進(jìn)生成和抑制吸收的雙重作用。目前許多實(shí)驗(yàn)證明辛伐他汀等能在mRNA水平和蛋白水平促進(jìn)人骨細(xì)胞（MG63）及人骨肉瘤細(xì)胞內(nèi)BMP2的表達(dá)，從而刺激骨形成〔48〕。Ohnaka等〔49〕研究發(fā)現(xiàn)匹伐他汀可以使人類成骨細(xì)胞BMP2mRNA水平增加2.5倍，骨鈣素mRNA（OC mRNA）水平增加近10倍，胞內(nèi)RhoA濃度大大降低。

總之，隨著研究的進(jìn)一步深入，他汀類藥物發(fā)生作用的機(jī)制將進(jìn)一步明確，在疾病方面的應(yīng)用可能會(huì)進(jìn)一步得到拓展，他汀類藥物前景無限。