【關鍵詞】 慢性心力衰竭；心功能；藥物治療

慢性心力衰竭(CHF)的發生率隨增齡而上升。普通人群中，65歲以下者CHF發生率約1%，65歲以上約5%，75歲以上高達10%。在社區，CHF的平均年齡為74歲。由于老年CHF發病率及病死率高、生活質量下降、醫療費用高，因此，老年CHF已成為重要的、亟待解決的臨床課題〔1〕。然而，因擔心老年人藥物耐受性及安全性等原因，大多數有關CHF藥物治療的隨機臨床試驗均系統地將老年人除外，因此有關老年CHF藥物治療的資料有限。本文綜述老年收縮性與舒張性CHF的藥物治療進展。

1 老年CHF的特點

1.1 病因 高血壓是老年CHF的最常見病因，而缺血性心臟病相對少見。老年CHF病因也因人種不同而異：黑人CHF多由高血壓及糖尿病引起，白種人多由缺血性心臟病所致〔2〕。

1.2 性別與年齡 隨年齡的增長，女性CHF的比例升高。黑人發生CHF的年齡小于白種人，而且黑人CHF 對血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的療效較差。

1.3 CHF類型 老年CHF時，左室射血分數(LVEF)多正常(≥45%)，即所謂“正常LVEF的心力衰竭(HF)”，或稱“保留收縮功能的HF”、“舒張性HF”〔3〕。單純舒張功能障礙的危險因素是女性、高齡、高血壓等。60歲以下的HF中，舒張性HF僅5%，70歲以上者約1/2 為舒張性HF。約2/3老年女性HF其LVEF正常〔4〕。

1.4 并存病 60歲以上的CHF大多有并存病，包括心房顫動、高血壓、瓣膜病及冠心病等，多藥治療導致復雜的藥物相互作用。電解質紊亂及酸堿平衡失調等容易引起地高辛中毒。

1.5 病理生理改變 隨著年齡增長，①交感神經興奮性增高；②左室壁增厚，左室重量增加，左室舒張順應性減退；③心肌纖維化與心肌細胞凋亡；④冠狀動脈大血管及微血管硬化；⑤主動脈硬化；⑥骨髓內皮祖細胞數量減少，心肌細胞數量不能得到補充；⑦老年人腎功能減退，其本身使CHF預后惡化，也限制了某些CHF藥物應用；⑧老年人肌肉組織減少，藥物分布容積下降，抗HF藥物清除受損，血清藥物水平升高，容易出現不良反應。上述改變的后果是：①心臟不能遵循FrankStarling定律，致使活動后每搏量及心輸出量下降，運動耐量減低；②在容量負荷或壓力負荷增高時，出現肺淤血的癥狀、體征；③老年人對CHF藥物治療的依從性差〔5〕。

2 利尿劑 利尿劑是治療老年容量負荷過重HF的一線藥物。老年輕度HF可應用噻嗪類利尿劑如雙氫克尿塞，但當腎小球濾過率＜30 ml/min時，則噻嗪類利尿劑無效。老年中重度HF應使用襻利尿劑如速尿。但應注意襻利尿劑不能同時與非甾類消炎藥同用，因后者抑制襻利尿劑的利尿作用。老年重度HF或同時存在腎功能不全時，應靜脈應用襻利尿劑加美托拉宗(metolazone)。老年人應用利尿劑應嚴密觀察電解質。低血鉀和/或低血鎂可誘發惡性室性心律失常及洋地黃中毒，也可誘發低鈉血癥伴腎素血管緊張素醛固酮系統激活。老年HF對容量喪失特別敏感，因此應使用最小的有效劑量利尿劑，劑量過大可引起脫水或腎前性氮質血癥。此外，老年收縮性HF較舒張性HF更耐受利尿劑。由于老年舒張性HF需要較高的左室充盈壓以維持足夠的每搏量及心輸出量，不能耐受大量的體液丟失，因此，不論是收縮性抑或舒張性HF，體液潴留的臨床表現消失時，應逐漸減少利尿劑劑量或停用利尿劑，老年HF使用大劑量利尿劑者死亡率升高〔1〕。

3 血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI) 最近，隨訪12年的SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction)試驗發現，HF患者經依那普利治療后，全因死亡率不受年齡因素的影響，61歲以上的老年HF與非老年HF從依那普利治療中獲益程度相似〔6〕。 ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) 試驗隨機納入3 164例收縮性HF，在常規CHF治療基礎上，分別給予大劑量(32.5～35 mg/d)或小劑量 (2.5～5.0 mg/d)賴諾普利，平均隨訪45.7個月，結果表明，與小劑量組比較，大劑量組死亡危險下降不明顯(8%)，但死亡或住院危險、HF住院危險明顯下降(分別為12%，24%)。亞組分析結果顯示，老年(≥70歲)HF全因死亡危險相對較高，但就全因死亡或住院危險而言，老年與非老年HF獲益相似。值得注意的是ATLAS不是安慰劑對照試驗〔7〕。ACEI心肌梗死研究小組長期隨訪ACEI治療HF或左室功能障礙的結果時發現，與對照組比較，ACEI使死亡率明顯降低，再梗死率降低，HF再入院率降低，上述復合終點發生率降低。應用年齡進行的亞組分析結果表明，各年齡組死亡危險或CHF及心肌梗死的復合危險降低程度無統計學差異〔8〕。 PEPCHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure)首次應用隨機安慰劑雙盲對照試驗評價ACEI在老年舒張性HF中的治療價值。平均年齡76歲的舒張性HF隨機分為安慰劑組及培多普利治療組。平均隨訪2.1年。1年時隨訪，培多普利使全因死亡率及HF住院率復合終點事件下降不明顯，但HF住院率(P=0.037)、心功能分級(P＜0.03)、6 min步行距離(P=0.011) 明顯改善。該試驗未能證實老年舒張性HF發病率及死亡率可從長期培多普利治療中獲益，可能與相當數量的受試者未能按照試驗設計服藥，自行更換藥物有關。盡管如此，培多普利似乎可以改善HF癥狀、運動能力以及HF住院率〔9〕。 綜上所述，雖然某些研究表明ACEI可減少老年HF的發病率及死亡率，但由于缺乏老年與非老年HF的大型隨機臨床對照試驗，因此，ACEI在老年HF中的風險/效益比尚待充分證實。此外，老年HF應用ACEI時應遵循以下原則：①應用ACEI之前，應避免過度利尿；②如有血容量不足或低鈉血癥，應首先予以糾正，否則在給予ACEI或增加ACEI劑量時容易誘發低血壓或腎功能不全；③ACEI從小劑量開始；④ACEI達到維持量后，有必要減少利尿劑劑量；⑤只要患者能耐受，應接受大劑量ACEI治療；⑥應用ACEI的最初2 w、增加利尿劑或ACEI劑量時應密切監測血壓；⑦用藥期間密切監測血清肌酐、尿素氮，當肌酐水平上升1倍時考慮ACEI引起的腎功能不全，應減少利尿劑劑量；⑧使用ACEI時不應補鉀或應用保鉀利尿劑〔1〕。

4 血管緊張素受體拮抗劑(ARB) 已有2項大型前瞻性隨機安慰劑臨床對照試驗證實，收縮性HF患者可從ARB治療中獲益。 CHARM (Candesartan in Heart Failure：Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity)Overall試驗隨機納入坎地沙坦治療組3 803例，平均劑量32 mg/d，安慰劑組3 796例。平均隨訪37.7個月。結果表明，坎地沙坦明顯減少心血管死亡或HF住院率〔10〕。CHARMAdded試驗入選收縮性HF患者2 548例，平均年齡64歲，隨機應用坎地沙坦+ACEI或安慰劑+ACEI。其中，年齡＞75歲以上者坎地沙坦組占16.6%，安慰劑組占19.3%。結果表明，出現初級終點事件，即心血管病死亡或因HF再入院者，坎地沙坦組37.9%，安慰劑組27.3%。此研究證實，在應用ACEI基礎上，加用ARB再次阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統，可使收縮性HF患者發病率及死亡率明顯下降。由于未專門分析對比老年與非老年HF的終點事件發生率，因此難以確定這一療法的風險/效益比〔11〕。 ValHeFT (Valsartan Heart Failure Trial) 是迄今為止唯一針對ARB對老年與非老年HF發病率及死亡率影響的大型臨床試驗。共入選CHF 5 010例，其中≥65歲者(老年組)2 350例，＜65歲者(非老年組)2 660例。評價纈沙坦對CHF發病率及死亡率的影響。結果表明，纈沙坦治療使老年組CHF發病危險下降11.8%，非老年組CHF發病危險下降14.6%。然而，不論是老年組抑或非老年組CHF，纈沙坦治療后死亡率均無明顯降低。此外，老年HF組應用纈沙坦后，左室功能改善，神經激素水平降低，生活質量提高〔12〕。 White等比較卡托普利與纈沙坦對老年HF的療效時發現，纈沙坦在減少死亡率及其他不良后果方面，至少與卡托普利一樣有效，各年齡組療效無差異。但卡托普利與纈沙坦聯合應用，并不使療效增加〔13〕。 總之，依據現有的資料，在CHF常規治療基礎上加上ARB治療可改善老年與非老年HF患者的發病率，但確切結論尚待專門針對老年HF的臨床結局試驗證實〔14〕。

5 β受體阻滯劑 CHF時，某些神經激素調節系統如交感神經系統、腎素血管緊張素醛固酮系統、內皮素系統等活性增強，功能上調。已證實，β受體阻滯劑可減少左室容量，減輕左室重量，提高射血分數，與ACEI同時應用，可減少老年收縮性HF住院率及死亡率〔15〕。目前，尚無有關β受體阻滯劑治療老年舒張性HF的專門研究〔16〕。

5.1 療效 Dulin等對BEST (βBlocker Evaluation of Survival Trial)、卡維地洛US (US Carvedilol Heart Failure Study Group)、CIBIS (Cardiac insufficiency Bisoprolol Study Group)、COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group)、MERITHF (MetoprololCR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure)等5項回顧性臨床試驗進行薈萃分析，共納入CHF患者12 729例，其中老年組(平均61歲)4 617例(36.3%)。結果表明，經β受體阻滯劑治療，與安慰劑組比較，不論老年組抑或非老年組其存活時間均顯著延長，兩組死亡相對危險度無明顯差異〔17〕。 SENIORS(Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors)是一項大型隨機雙盲安慰劑對照試驗，評價β受體阻滯劑對老年CHF病死率及心血管原因住院率的影響。2 128例年齡≥70歲的收縮性或舒張性HF入選該研究。萘必洛爾(nebivolol)治療組1 067例，劑量由1.25 mg/d逐漸增至10 mg/d，平均維持劑量7.7 mg/d。安慰劑組1 061例。平均隨訪21個月。結果表明，萘必洛爾治療老年CHF，不論治療前射學分數是否正常，均能使全因死亡率及心血管原因住院率明顯下降。治療6個月后開始出現有益作用，隨著治療時間的延長，療效持續增加。亞組分析結果表明，≥75歲者與＜75歲者比較，全因死亡率及心血管原因住院率分別下降8%與21%，可見≥75歲者從萘必洛爾治療中獲益較小。當患者接受最大劑量的萘必洛爾時，68%老年人能耐受，僅6%患者不能耐受任何劑量的β受體阻滯劑〔18〕。Ghio等根據LVEF將SENIORS研究中的入選者進一步分為老年收縮性HF(EF＜35%，n=43)與老年舒張性HF (EF≥35%，n=61)，隨訪1年。結果表明，與治療前比較，萘必洛爾使收縮性HF患者左室收縮期末容量顯著減少，EF改善，而對舒張性HF患者的收縮或舒張功能參數無明顯影響，于是提出老年舒張性HF患者從萘必洛爾治療中獲益的機制尚待深入研究〔19〕。 ENECA(Efficacy of Nebivolol in the Treatment of Elderly Patients with Chronic Heart Failure as Addon Therapy to ACE Inhibitors or Angiotensin Ⅱ Receptor Blockers，Diuretics，and/or Digitalis)是在70個醫療中心進行的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照試驗，納入年齡65歲以上、LVEF≤35%的CHF 260例，均接受常規CHF治療。其中安慰劑組126例，萘必洛爾治療組134例，初始劑量1.25 mg/d，每2 w劑量加倍，直至10 mg/d或最大耐受劑量，治療8個月。結果表明，萘必洛爾治療后LVEF上升幅度較大(P=0.027)各年齡組LVEF改善程度相似。但兩組存活率無明顯差異。此外，萘必洛爾的耐受性好，64.2%能耐受最大劑量的萘必洛爾〔20〕。

5.2 耐受性 COLA Ⅱ(Second Carvedilol OpenLabel Assessment) 首次前瞻性研究老年HF時β受體阻滯劑卡維地洛的耐受性，并分析各年齡亞組的耐受性差異。入選對象為70歲以上、LVEF＜40%的HF患者1 030例。如果卡維地洛劑量達6.25 mg bid，并持續3個月以上，則定義為卡維地洛耐受性好。結果表明，卡維地洛使LVEF升高，心功能分級改善，各年齡組改善程度無明顯差異。試驗中，80%患者能耐受卡維地洛治療，即使80歲以上者，耐受率仍高達76.8%。耐受率無顯著差異，但與心功能分級有關，心功能Ⅳ級時耐受性僅62.7%。各年齡組因不耐受而停藥比例無明顯差異〔21〕。Cioffi等觀察發現，即使是70歲以上的HF合并持續性心房顫動患者，也像竇性心律的HF一樣，能耐受卡維地洛治療〔22〕。Lawless等認為，使老年HF最大限度地耐受β受體阻滯劑的關鍵在于緩慢加量。例如，卡維地洛從3.125 mg bid開始，至少持續2～4 w后再加倍〔23〕。 依據上述循證醫學研究結果，證實老年CHF也能從β受體阻滯劑治療中明顯獲益，顛覆了既往提出的老年HF應避免應用β受體阻滯劑的觀點。目前認為，除非有絕對禁忌證或患者不耐受，老年HF沒有拒絕使用β受體阻滯劑的理由。值得注意的是萘必洛爾及卡維地洛具有β受體阻滯作用之外的有益作用，尤其是萘必洛爾，除選擇性阻滯β1受體外，因其促進NO釋放，具有擴血管作用，減少周圍血管阻力及肺楔壓，減輕前、后負荷，增加每搏量，兼有抗氧化活性，可部分抵消β受體阻滯劑引起的負性肌力作用，尤其是在最初應用β受體阻滯劑時，老年CHF患者易于耐受〔24〕。

6 正性肌力藥物

6.1 地高辛 僅有一項大型隨機雙盲安慰劑對照試驗評價地高辛對CHF患者病死率及住院率的影響。DIG(Digitalis Investigation Group)研究納入7 788例正常竇性心律的CHF，隨機分為地高辛治療組與安慰劑組。其中年齡70歲以上者占27%。平均隨訪37個月。研究顯示，地高辛未減少病死率，但使全因住院率下降6%，心血管原因住院率下降10%。按年齡分組評價地高辛對CHF臨床結局的影響時發現，地高辛對HF住院率、HF死亡或住院率、全因住院率的作用不受年齡的影響〔25〕。DIG研究的posthoc分析評價血清地高辛濃度對全因死亡率的影響，5 548例HF隨機分為地高辛組(n=1 648)或安慰劑組(n=3 861)，隨訪40個月。結果表明，當地高辛濃度在0.5～0.9 ng/dl時，≥70歲者與＜70歲者一樣，能從地高辛治療中獲益。亞組分析顯示，當地高辛濃度在0.5～0.9 ng/dl時，地高辛使女性收縮性HF死亡危險升高23%，使男性收縮性HF死亡危險降低6%〔26〕。DIG研究的另1項亞組分析顯示，1 926例女性收縮性HF或舒張性HF應用地高辛后，使病死率上升20%，心功能分級越高，預后越差〔1〕。 目前認為，地高辛是唯一不增加死亡率、改善神經激素活性的正性肌力藥物。老年CHF應用地高辛時，應遵循以下原則：①地高辛可用于治療老年CHF伴室上性心律失常(如心房顫動)所致的快速心室率；②竇性心率時的舒張性HF不宜使用地高辛，因為地高辛使舒張性HF患者的左室硬度增加，左室充盈壓升高，導致舒張性HF惡化；③地高辛使女性收縮性HF死亡率升高，不宜使用；④地高辛維持量應在0.125 mg/d，使地高辛濃度控制在0.5～0.8 g/dl〔27〕。

6.2 其他正性肌力藥物 磷酸二酯酶抑制劑氨力農、氟西喹南 (flosequinan)、依諾西蒙 (enoximone)、維納啉酮 (vesnarinone)、匹克苯丹 (pimobendan)等使收縮性HF患者病死率明顯上升。一般地說，腎上腺素能藥物不能使收縮性HF患者受益。依前列醇、前列腺素也明顯增加收縮性HF患者病死率。多巴酚丁胺不改善生活質量，又是預測死亡危險上升的獨立因素。然而，連續靜脈滴注正性肌力藥物對延長老年終末期HF患者的存活時間是很有用的〔1〕。

7 醛固酮受體拮抗劑 有一項大型隨機雙盲安慰劑對照試驗，即RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)評價了醛固酮受體拮抗劑對CHF患者病死率及住院率的影響。研究證實，安體舒通使全因死亡相對危險(RR)降低30%。亞組分析表明，安體舒通使老年組(≥67歲)與非老年組全因死亡RR降低幅度相似〔28〕。另一項研究納入平均年齡64歲的收縮性HF 6 632例，應用依普利酮 (epleronone)50 mg/d，使病死率下降15%，心血管原因死亡率或心血管事件住院率下降13%〔1〕。ACC/AHA指南推薦，在收縮性HF、Ⅳ級心功能(NYHA)患者，除應用利尿劑、ACEI、β阻滯劑等常規治療外，如果腎功能及血鉀正常，可應用醛固酮受體拮抗劑〔3〕。雖然安體舒通改善CHF預后，但安體舒通治療老年HF，尤其與ACEI同時應用時，可能誘發致命性高血鉀〔29〕。 動物實驗已證實，安體舒通能預防心肌纖維化，改善心臟的舒張功能。針對高血壓心臟病的臨床試驗也證實，安體舒通能逆轉左室肥厚，改善舒張功能。這一作用與血壓降低與否無關，而與血清中纖維化指標，如溶膠原Ⅲ型氨基末端肽水平密切相關。此外，安體舒通抑制血管平滑肌上的鹽皮質激素受體調節的基因表達，改善血管順應性〔30〕。

8 二硝酸異山梨醇酯及肼苯噠嗪 在Veterans Administration Cooperation Vasodilator Heart Failure Trial中，平均年齡58歲的收縮性HF口服二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪，與安慰劑比較，1年病死率減少38%，2年病死率減少25%，3年病死率減少23%。舒張性HF病死率下降41%〔31〕。AfricanAmerican Heart Failure Trial 隨機納入1 040例非洲裔美國人收縮性HF，分別應用二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪或安慰劑，隨訪10個月。二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪組病死率下降43%，因HF首次住院率減少33%〔32〕。 ACC/AHA指南建議，對已應用利尿劑、β阻滯劑的CHF，在不能耐受ACEI或ARB治療時，可應用二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪。對收縮功能正常的老年舒張性HF，在利尿劑、β阻滯劑、ACEI治療基礎上，也可考慮應用二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪。老年CHF患者口服二硝酸異山梨醇酯的初始劑量為10 mg，tid，逐漸增至40 mg，tid?？诜卤絿}嗪初始劑量為10～25 mg，tid，逐漸增至最大劑量100 mg，tid〔1〕。

9 鈣拮抗劑 硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米的負性肌力作用使收縮性HF惡化。因HF住院率及病死率上升。血管選擇性鈣拮抗劑氨氯地平及非洛地平不影響收縮性HF患者的病死率，但應用氨氯地平后肺水腫的發生率顯著高于安慰劑組，應用氨氯地平或非洛地平后周圍水腫的發生率亦顯著高于安慰劑組。因此，鈣拮抗劑不應給予收縮性HF患者〔3〕。然而，一項小樣本雙盲交叉試驗證實，舒張性HF患者應用維拉帕米后運動能力改善，左室最大充盈速度加快，改善臨床放射學HF評分。因此，經利尿、β阻滯劑、ACEI、二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪等治療仍有癥狀的舒張性HF患者，可考慮給予鈣拮抗劑〔1〕。

10 奈立西肽(基因重組人腦鈉肽，nesiritide，rhBNP) 已報道，可靜脈應用奈立西肽治療急性失代償性HF。Vasodilation in the Management of Acute CHF研究中，納入休息時呼吸困難的急性失代償性HF 489例，與靜脈應用硝酸甘油比較，奈立西肽使住院時間延長，30及60 d病死率升高〔1〕。

11 他汀類 他汀類的調脂以及調脂之外的其他作用，使其在冠心病的一級與二級預防中的地位受到肯定。但他汀類治療CHF的價值至今未明。Ray等觀察平均年齡76.5(65～85)歲的HF患者28 828例，其中服用他汀者1 146例。7年間，他汀使全因死亡率明顯降低，但心肌梗死或腦卒中危險下降不明顯，機制未明〔34〕。Foody等觀察65歲以上CHF，與未服用他汀者比較，9 161例出院時服用他汀者1年病死率及3年病死率明顯下降，病死率改善與膽固醇水平及存在冠心病與否無關。作者推測，他汀能減少心房顫動發生率，防止交感神經激活及心室重構，抑制氧化應激及炎癥，改善內皮功能等，可能在HF治療中起重要作用〔35〕。然而，某些學者提出，CHF時應用他汀治療可能有不利作用：①CHF時較高的膽固醇水平是有益的，因為血清脂蛋白是天然的、非特異性的內毒素緩沖劑；②他汀減少輔酶Q10合成，后者是線粒體氧化呼吸鏈的基本組成成分，從而惡化心肌功能；③他汀通過干擾甲羥戊酸通路，減少含硒蛋白質的表達，加重含硒蛋白質可引起類似他汀誘發的肌病綜合征?？梢?，他汀治療HF仍是一個有爭議的課題〔36〕。