【摘要】 目的 探究乙型肝炎病毒(HBV)的流行現狀及抗病毒藥物的研究進展。方法 查閱近年來國內外相關的文獻，進行總結、分析。結果 5歲以下兒童的HBV感染率下降至3%，2004年病毒性肝炎的流調資料顯示全國普通人口HBsAg陽性率為9.09%。干擾素α、長效干擾素、拉米夫定、阿得福韋酯、恩替卡韋在臨床已成熟應用;替比夫定于2007年4月在我國正式上市，克拉夫定、替諾福韋、恩曲他濱、普拉德福韋已進入臨床試驗階段;L-Fd4C、DAPD、ANA380正處在研發中;苦參堿(素)在抗HBV方面雖取得了一定的療效，但未被相關機構認可。結論 我國目前仍屬于HBV高流行區，干擾素α類、核苷類似物在研發和臨床應用方面均取得了一定的進展，中藥苦參堿(素)抗HBV治療尚需深層次的研究。

【關鍵詞】 乙型肝炎病毒;HBV;流行病學;干擾素;核苷類似物;中醫中藥

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個全球性問題，我國是公認的HBV感染高流行區。近年來隨著新生兒免疫接種的廣泛普及、新的抗HBV藥物的不斷涌現，HBV的流行狀況及抗病毒治療方面均有較大的臨床進展，現綜述如下。

1 HBV流行現狀

1992-1994年全國病毒性肝炎的血清流行病學調查顯示，我國普通人群中HBV表面抗原(HBsAg)陽性率為9.75%。自1994年國家將乙肝疫苗的接種納入了計劃免疫以來，經10年的新生兒免疫接種，5歲以下兒童的HBV感染率下降至3%[1]，但2004年病毒性肝炎的流行病學調查資料顯示，全國普通人口HBsAg陽性率為9.09%，仍屬于HBV高流行區[2]，所以我國防治HBV感染的形勢仍不容樂觀。其原因與我國幅員遼闊，人口基數大，經濟發展不平衡，計劃免疫時間短，新生兒乙肝疫苗的免疫接種在邊遠地區尚未徹底普及有關。隨著國家2006年乙肝疫苗全程免費接種計劃的實施，相信在未來的10～20年，我國HBV感染率將有望大規模下降。

2 抗病毒治療現狀與進展

大量研究證實，HBV持續復制是導致乙型肝炎發生發展的關鍵因素，因此抗HBV治療越來越受到廣大學者的重視，并已成為控制疾病進展，減少傳染源，提高患者生活質量的重要手段。目前臨床應用的抗HBV藥物，包括干擾素類、核苷類似物類，以及中醫中藥類制劑等。

2.1 干擾素類 20世紀80年代，隨著基因重組技術的成熟，干擾素α(INF-α) 抗HBV治療得以在臨床廣泛應用，開啟了抗HBV治療的新紀元[3]。隨后1b、2b的INF-α的不斷涌現，豐富了臨床用藥內涵，為抗HBV的治療提供了更多的選擇空間。臨床實踐表明，INF-α不僅具有廣譜的抗病毒作用、而且在免疫調節中也發揮重要的功效。其機制一是直接抑制病毒復制，通過激活IFN受體，誘導細胞產生干擾素效應蛋白;二是增強免疫系統的功能而抑制病毒的復制[4]。大量研究資料療效證實，影響干擾素療效的因素較多，包括治療前的ALT水平、HBV-DNA的滴度、HBV的基因型、患者的性別、感染病毒的時間，以及干擾素抵抗等[4，5]。2005年長效干擾素-聚乙二醇干擾素(PEG)的成功上市，標志著INF-α抗HBV又邁上了一個新的階梯，不足是價格偏高，目前尚難為廣大慢性乙型肝炎患者所接受。隨著科學進步、新技術的普及，相信在不遠的將來將有療效更高、副反應更少、價格更低的新型INF-α類藥品的出現。

2.2 核苷類似物類 未來抗HBV新藥的研發將主要集中在核苷類似物的研究、開發中[6]。自1999年第一個核苷類似物類藥物——拉米夫定(LAM)成功上市后，突破了INF-α單一的抗HBV歷史[7]。短短幾年間，核苷類似物突顯了抗HBV的臨床價值。

2.2.1 拉米夫定(lamivudine，LAM) LAM是胞嘧啶核苷類似物，口服生物利用度為85%。在治療劑量下，對機體正常細胞的有絲分裂無任何影響，對線粒體DNA的合成也無抑制作用，具有極好的安全性和耐受性。大量臨床實踐表明，LAM在慢性乙型肝炎、重型肝炎、母嬰傳播的阻斷、肝移植，以及HBV相關性腎炎方面均顯示出良好的治療效果[8]。隨著LAM的廣泛應用，其不良事件也日漸顯露。多中心研究表明，長期使用LAM易發生YMDD變異而出現患者病情反復。文獻報道[9，10]，臨床應用1、2、3、4年后，HBV變異率分別為14%、38%、49%、66%而嚴重制約其長期使用。但就目前臨床而言，因口服方便、價格適中、作用迅速，LAM仍不失作為一線抗HBV的藥物而廣泛應用于臨床中。

2.2.2 阿得福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV) ADV是第二個在我國上市的核苷類似物類，是腺嘌呤腺苷類似物，口服生物利用度為59%。作用機制是其二磷酸鹽和機體內脫氧三磷酸腺苷(dATP)競爭與HBV-DNA結合而抑制HBV聚合酶的活性。文獻報道ADV抗HBV治療，其療效在應用1、2、3年，HBV-DNA陰轉率分別為28%、45%和56%，而3年耐藥發生率為0、3%和5.9%[11]。此外，更多的研究則側重于LAM引起的YMDD變異株的治療[12，13]，也表現出良好的治療效果。ADV不足：應答緩慢，易誘發、加重腎功損害，用藥期間需檢測肌酐和血磷。

2.2.3 恩替卡韋(entecavir，ETV) ETV是鳥嘌呤類似物，能較強抑制HBV-DNA的多聚酶，作用于HBV復制的起始部和鏈的延長。生物利用度為99%，對肝臟重度損傷的患者無需調節劑量，抑制HBV-DNA優于LAM和ADV。對LAM產生的變異株也同樣有效[14]。對應用ETV初治患者，2年耐藥發生率為0，但治療LAM耐藥患者，其2年耐藥率為9%。

2.2.4 替比夫定(telbivudine，LdT) LdT是一種新型的β左旋胸腺嘧啶類似物，對HBV復制有強大的抑制作用[15]，優于LAM，耐藥基因突變率也低于LAM。對人類DNA多聚酶無影響，對哺乳動物無細胞毒反應，故耐受良好。該藥2007年4月份才在我國正式上市，目前國內尚缺乏相關的臨床研究資料。

2.2.5 克拉夫定(clevudine，L-FMAU) L-FMAU是左旋氟甲脲嘧啶核苷類似物，是人類胸苷激酶和脫氧胞苷激酶的底物。口服生物利用度為97%。Ⅱ期臨床試驗資料顯示，L-FMAU抗HBV顯著，但對LAM產生的耐藥變異株無效[16]。目前Ⅲ期臨床試驗正在實施中。

2.2.6 替諾福韋(tenofovir，TNV) TNV是單磷酸核苷類似物，作用機制與ADV相類似，其二磷酸鹽通過與dATP競爭而抑制HBV聚合酶的活性，終止HBV鏈的延長。資料表明，TNV是廣譜抗病毒劑，對HIV、HBV，以及LAM產生的耐藥株均有顯著抑制作用[17]。目前Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

2.2.7 恩曲他濱(emtricitabine，FTC) FTC為新型核苷類逆轉錄酶抑制劑，以于2003年在美國獲準上市用于HIV治療。文獻顯示，FTC對HIV、HBV均有明顯抑制作用，目前已進入Ⅲ期臨床試驗中。

2.2.8 普拉德福韋(pradefovir，PDV) PDV是經細胞色素P450活化，Ⅰ期臨床試驗資料顯示，PDV較ADV有更強的抗HBV作用，更低的腎毒性。目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。

3 中醫中藥抗HBV類制劑

中醫中藥抗HBV是我國的特色治療，臨床報道較多，但主要集中在苦參抗HBV的治療[18，19]。苦參堿(素)是中藥苦參的提取物，文獻報道苦參堿(素)具有抗HBV作用，部分文獻雖進行了多中心隨機雙盲、安慰劑對照研究[19]，其結論并未取得中華醫學會相關分會的認可[20]。就目前而言，中醫中藥抗HBV也是一個發展方向，但尚需更大樣本、更權威的醫療機構進行等深層次的研究。

4 展望

抗HBV是治療慢性乙肝的關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療[20]。隨著PEG、ETV、LdT的臨床普及，新型核苷類似物如L-Fd4C(elvucitabine)、DAPD(amdoxovir)、ANA380(LB80380)等陸續上市，以及臨床研究的不斷深入，相信不久的將來，抗HBV治療將會得到更大的發展。

2.2.6 替諾福韋(tenofovir，TNV) TNV是單磷酸核苷類似物，作用機制與ADV相類似，其二磷酸鹽通過與dATP競爭而抑制HBV聚合酶的活性，終止HBV鏈的延長。資料表明，TNV是廣譜抗病毒劑，對HIV、HBV，以及LAM產生的耐藥株均有顯著抑制作用[17]。目前Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

2.2.7 恩曲他濱(emtricitabine，FTC) FTC為新型核苷類逆轉錄酶抑制劑，以于2003年在美國獲準上市用于HIV治療。文獻顯示，FTC對HIV、HBV均有明顯抑制作用，目前已進入Ⅲ期臨床試驗中。

2.2.8 普拉德福韋(pradefovir，PDV) PDV是經細胞色素P450活化，Ⅰ期臨床試驗資料顯示，PDV較ADV有更強的抗HBV作用，更低的腎毒性。目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。

3 中醫中藥抗HBV類制劑

中醫中藥抗HBV是我國的特色治療，臨床報道較多，但主要集中在苦參抗HBV的治療[18，19]。苦參堿(素)是中藥苦參的提取物，文獻報道苦參堿(素)具有抗HBV作用，部分文獻雖進行了多中心隨機雙盲、安慰劑對照研究[19]，其結論并未取得中華醫學會相關分會的認可[20]。就目前而言，中醫中藥抗HBV也是一個發展方向，但尚需更大樣本、更權威的醫療機構進行等深層次的研究。

4 展望

抗HBV是治療慢性乙肝的關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療[20]。隨著PEG、ETV、LdT的臨床普及，新型核苷類似物如L-Fd4C(elvucitabine)、DAPD(amdoxovir)、ANA380(LB80380)等陸續上市，以及臨床研究的不斷深入，相信不久的將來，抗HBV治療將會得到更大的發展。