【摘要】 目前研究表明，腫瘤的發生不僅與細胞增殖速度有關，也與過剩的細胞不能清除到體外直接有關。因此應用藥物促使腫瘤啟動細胞凋亡程序，就成為抗腫瘤治療的一個有意義與希望的研究領域。目前中醫藥抗腫瘤機制的研究熱點之一就是中藥誘導細胞凋亡。初步了解其相關機制，能為進一步研究打下基礎。

【關鍵詞】 凋亡；中藥；腫瘤

Abstract：The current study shows that the incidence of cancer not only dues to the speed of cell proliferation， but also is related to the speed of removing excess cells in tissues. Therefore a meaningful and hopeful field of anti-tumor treatment study is applying medicine to start the tumor cell apoptosis process. At present，one hot point about anti-tumor mechanism of TCM is to induce tumor cell apoptosis. A preliminary understanding of the relevant mechanisms can provide fundamentation for further study.

Key words： Apoptosis; Traditional Chinese medicine; Tumor 細胞凋亡(apoptosis)又稱細胞程序性死亡，是一個多因素參與的生理過程，涉及到免疫應答、基因調控、信號傳導等多種過程。目前研究表明，腫瘤的發生不僅與細胞增殖速度有關，也與過剩的細胞不能清除到體外有直接關系。凋亡是細胞死亡的高度保守形式，在多種組織中對于控制細胞的數量起到關鍵性的作用［1］。誘導細胞凋亡是目前中草藥抗腫瘤機制的研究熱點。本文對多種中草藥誘導腫瘤細胞凋亡及其相關機制進展做一綜述。

1 單味中藥

1.1 藏紅花

又名西紅花、番紅花，來源于鳶尾科植物番紅花的柱頭，是一種名貴中草藥，有“植物黃金”之稱。藏紅花含有約一百五十余種揮發性化合物和數種非揮發性化合物，已鑒定出40～50種成分。其中研究較多的具有抗癌功效的是藏紅花的粗提物，主要指藏紅花的水溶性浸出液和乙醇浸出液。吳強等［2］在實驗研究中發現，藏紅花浸出液（10mg/ml）對人神經母細胞瘤SK-N-SH細胞有明顯抑制作用，使S期細胞減少，CD95受體表達上調，CD95與其配體結合可使受體死亡結構域聚集，然后通過Fas死亡結構域相關蛋白使Caspase-8酶原活化，從而激活下游的級聯反應，使Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7激活，這幾種Caspase可降解胞內結構蛋白和功能蛋白，最終導致細胞凋亡。

1.2 柴胡

柴胡的主要活性成分是柴胡皂苷（saikosapomin，SS），根據化學結構不同分為SSa，SSb，SSc，SSd，SSm，SSn，SSp和SSt數種。一般認為SSa 和SSd為有效活性成分，而以SSd抗腫瘤作用活性最強。研究發現，SSd對引起細胞凋亡的受體Fas和Fas配體的表達均有明顯促進作用，可引起G1期細胞的堆積［3，4］。SSa具有抗人肺癌細胞系MDA-MB-231和MCF-7生存與增殖的作用，呈劑量依賴關系。其中MDA-MB-231細胞的凋亡不依賴p53/p21通路激活途徑，而是伴隨Bax/Bcl-2和c-Myc的增長和Caspase-3的激活；而MCF-7細胞的凋亡則依賴p53/p21途徑，同時伴有c-Myc蛋白的增高［5］。SSd誘導的人CEM淋巴細胞凋亡，部分是由于提高c-myc和p53 mRNA的水平及降低Bcl-2 mRNA的水平所致［6］。

1.3 丹參

丹參是常用的抗腫瘤藥物。研究發現，其主要的有效抗癌成分為丹參酮ⅡA(Tanshinone ⅡA， TSⅡA)，但TSⅡA不溶于水，李琦等［7］采用乳化溶劑揮發法制備丹參酮ⅡA納米粒（Tanshinone ⅡA nanoparticles，TS-NP），研究發現丹參酮ⅡA 納米粒治療小鼠肝癌時出現細胞凋亡增加，p38 MAPK的表達上升，TGFB1 表達下降。而p38 MAPK的活化是多種抗癌藥引起腫瘤細胞凋亡所必需［8］，其主要途徑包括：參與Fas/FasL的表達［9］；激活c- jun和c-fos，c-jun基因啟動子區包含一個MEF2C位點，p38 MAPK能誘導MEF2C激活，增強c-jun的轉錄活性，誘導細胞凋亡［10］。

1.4 砒霜 中藥砒霜的主要成分是三氧化二砷（As2O3），已提純為靜脈用藥，臨床用于治療急性早幼粒白血病，療效顯著［11］。對As2O3 的抗胃癌作用進行體外及動物實驗研究發現，其體外抗胃癌作用顯著，其機制主要是誘導胃癌細胞凋亡，并下調抗凋亡基因Bcl-2，同時將細胞阻滯于G0-G1期，隨著As2O3 劑量增大，細胞凋亡率及G0-G1期細胞比例逐漸增大，呈現藥物劑量依賴性［12］。高永麗等［13］在最近研究中發現，As2O3 在體內具有抑制人胃癌裸鼠皮下移植瘤生長的作用，其作用機制與Caspase-3的活化誘導細胞凋亡密切相關。以上研究提示As2O3 通過多途徑多靶點發揮作用。

1.5 茶葉

大量的研究證明，茶葉藥效的主要成分茶多酚(tea polypenols，TP)具有增強機體抵抗力、抗氧化、防癌、抗腫瘤、抗輻射、抑菌、抗病毒、降血糖和降血脂、預防心腦血管疾病、抗衰老等多種作用［14］。PAN等［15］研究了茶多酚誘導人類胃組織淋巴瘤U937細胞凋亡的分子機理，發現TP具有線粒體途徑靶向性、促進Caspase-3分泌的作用，可迅速誘導Caspase-3活化；使線粒體細胞色素C釋放到胞液中并通過線粒體途徑誘導Caspase-9活化，使Caspase活化的DNA酶(CAD)進入核內并降解DNA，誘導DNA裂解因子DFF-45降解。

1.6 苦參

苦參又名牛參、野槐，為豆科植物苦參Sophora Flavescens Ait的干燥根。李伏娥等［16］研究發現，不同濃度的苦參堿對SGC7901有明顯抑制作用，且呈時間依賴性及劑量依賴性。亦有報道［17］苦參堿對胃癌細胞的凋亡誘導作用可能與其影響Bcl-2表達有關。Bcl-2為凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白，現已發現至少19個同源物，它們在線粒體參與的凋亡途徑中起調控作用，能控制線粒體中細胞色素c等凋亡因子的釋放。

1.7 冬凌草

冬凌草又名冰凌草、冰凌花、雪花草，因其植株冬季凝結薄如蟬翼、形態各異的蝶狀冰凌片而得名。冬凌草甲素(oridonin，Ori)是貝殼杉烯骨架的四環二萜類化合物，是植物冬凌草最重要的抗腫瘤成分。研究表明，適宜濃度的冬凌草甲素（34.3 μmol/L）誘導A375-S2細胞凋亡，這種作用是通過線粒體調節Caspase的激活來實現的［18］。此外，張俊峰等［19］在研究中發現，冬凌草甲素可誘導肝癌細胞BEL-7402發生細胞凋亡，具有明顯的量-效與時-效關系；凋亡過程中 Bcl-2蛋白表達降低和Bax蛋白上調。由此可見，冬凌草也具有多途徑的促腫瘤細胞凋亡作用。

1.8 姜黃

姜黃素（curcumin）是姜黃屬藥用植物中的多酚性色素成分，主要含3種成分：姜黃素I(77%)；姜黃素Ⅱ，即脫甲氧基姜黃素（17％）；姜黃素Ⅲ，即雙脫甲氧基姜黃素（3%）。Moragoda［20］等報道，姜黃素能抑制胃癌KATO-Ⅲ和結腸癌HCT-116細胞增殖并誘導凋亡，使HCT-116細胞的細胞周期停止于G2/M，免疫印跡結果顯示兩種細胞cyclin D、E水平下降，其誘導凋亡的機理是導致PARP斷裂，激活Caspase-8活性，啟動Fas凋亡途徑。近來研究表明，姜黃素能抑制4種野生型和4種p53突變型的黑色素瘤細胞，阻斷NF-κB的細胞增殖過程，通過Fas/FasL途徑誘導凋亡，由于黑色素瘤細胞包帶有突變型p53基因，對傳統的化療有抗藥性，姜黃素可克服這些細胞的抗藥性，提供具有潛力的新療法［21］。

1.9 青蒿

近年來發現青蒿素及其衍生物對腫瘤細胞有明顯的抑制作用［22］。趙君寧等［23］在研究中發現，青蒿琥酯在一定濃度范圍內呈劑量依賴性方式抑制胃癌細胞MCG－803的生長增殖，并顯著抑制生存素（survivin）基因的表達，誘導胃癌細胞凋亡。survivin是新近發現的凋亡抑制蛋白，成人正常組織中檢測不出survivin的存在，而人類許多腫瘤組織高表達。目前研究［24］認為survivin抑制細胞凋亡有2條途徑：其一是通過抑制Caspase-3、caspase-7的活性阻止細胞凋亡，其二是survivin與細胞周期調節子CDK4結合。

2 中藥復方

2.1 健脾益腎方

導師孫桂芝教授經過數十年潛心研究，考慮患者胃癌術后本虛標實的病機特點，提出以健脾益腎、解毒抗癌為主的治療原則，以此組成中藥復方健脾益腎方，臨床療效確切。吳潔等［25］在實驗研究中發現，健脾益腎方能增強凋亡信號轉導基因Fas蛋白表達，增強促細胞凋亡調控基因Bas蛋白表達，增強Bas/Bcl-2比值，降低FasL蛋白表達從而起到誘導腫瘤細胞凋亡作用。

2.2 養胃抗瘤沖劑

中藥復方養胃抗瘤沖劑是我科治療中晚期胃癌的常用制劑，臨床應用10年，具有改善臨床癥狀，延長生存期的作用［26］。李杰等［27］在實驗中發現，養胃抗瘤沖劑對胃癌患者外周血T淋巴細胞的凋亡相關蛋白Fas/FasL的表達產生影響，治療后使Fas表達降低，與治療前相比，差異顯著（P<0.01），從而提高機體的細胞免疫功能。

2.3 半夏瀉心方

此方出自《傷寒論》，主治寒熱錯雜之痞證，為辛開苦降的代表方劑。汪永鋒等［28］在研究中發現，半夏瀉心湯含藥血清對人胃癌BGC-823細胞有誘導凋亡的作用，辛開、苦降的配伍形式可能通過促進bax的蛋白表達、抑制Bcl-2蛋白表達達到誘導細胞凋亡作用。而Bcl-2家族成員間的動態平衡可能是決定細胞命運的核心機制之一，尤其這一家族的兩個代表性成員Bcl-2和Bax，分別是凋亡抑制和促進因子，它們的比率直接決定了線粒體外膜各種通道的開放程度，形成細胞凋亡調控的樞紐［29］。

3 結語

細胞凋亡是機體免疫自穩和免疫監視功能的重要組成部分，對腫瘤的發生、發展及藥物治療有極為重要的影響。現代研究表明，誘導腫瘤細胞凋亡是一條有效的腫瘤治療途徑，比直接殺傷腫瘤的治療有明顯優越性，故尋求高效低毒的腫瘤細胞凋亡誘導劑已成為腫瘤治療的研究熱點。因此相信，隨著在基因水平上對誘導腫瘤細胞凋亡的中草藥進一步深入的研究，將會在新的治療靶標的篩選、基因藥物的開發和預后評價等方面發揮更為重要的作用。