【關(guān)鍵詞】 腹腔鏡 人工氣腹 腫瘤轉(zhuǎn)移

腹腔鏡手術(shù)與腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究已延續(xù)多年，其起因在于早年腹腔鏡術(shù)后穿刺孔道發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移率的報(bào)道高達(dá)21％. 腹腔鏡手術(shù)能否促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移；氣腹環(huán)境能否影響腫瘤的生物學(xué)行為存在爭(zhēng)議，現(xiàn)對(duì)這一領(lǐng)域的研究情況進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述.

1腹腔鏡器械孔道轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，顯然trocar通道內(nèi)的腫瘤轉(zhuǎn)移需要其內(nèi)有活性腫瘤細(xì)胞. 對(duì)直接種植的研究以小鼠膽囊腫瘤非細(xì)胞懸液作模型，計(jì)數(shù)了腹腔鏡術(shù)后拖出孔道的活細(xì)胞數(shù)予以確認(rèn)，同期許多實(shí)驗(yàn)也證明器械操作是腹腔鏡手術(shù)腫瘤轉(zhuǎn)移的主要因素. 但是腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞的脫落不止在腹腔鏡手術(shù)存在，開(kāi)放手術(shù)同樣有這個(gè)問(wèn)題. 在豬模型上研究了結(jié)腸腫瘤細(xì)胞在腹腔及腸腔內(nèi)的運(yùn)動(dòng)，腹腔鏡組與開(kāi)放組在腹腔、腸腔、trocar，手套上均發(fā)現(xiàn)有腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，并且兩組之間無(wú)差別. 隨腹腔鏡技術(shù)的成熟，新近臨床研究報(bào)道腹腔鏡術(shù)后切口轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于1％［1］，已經(jīng)與開(kāi)放手術(shù)無(wú)區(qū)別. 早期報(bào)道的高發(fā)轉(zhuǎn)移率可能因?yàn)榧夹g(shù)不成熟及腹腔鏡“陡峭”的學(xué)習(xí)曲線(xiàn)原因.

2氣腹除了取出腫瘤時(shí)的直接種植，術(shù)野脫落的活性細(xì)胞也可能種植在trocar通道. 有人認(rèn)為氣腹的氣體吹入可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散入troca通道內(nèi)，增加孔道轉(zhuǎn)移. 于是提出了比較特殊的“腫瘤細(xì)胞霧化狀態(tài)”“煙沖管效應(yīng)”等理論. 該類(lèi)研究采用細(xì)胞懸液腹腔注射作為主要模型. 發(fā)現(xiàn)無(wú)氣腹腹腔鏡手術(shù)trocar道內(nèi)無(wú)腫瘤細(xì)胞，而CO2氣腹手術(shù)trocar道內(nèi)有腫瘤生長(zhǎng)，Wittich等［2］證實(shí)CO2氣腹可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞霧化，但是需要腹腔內(nèi)有極高數(shù)量的腫瘤細(xì)胞才能通過(guò)這個(gè)機(jī)制轉(zhuǎn)移. 被稱(chēng)為“煙沖管效應(yīng)”的情況發(fā)現(xiàn)在腹腔注入腫瘤細(xì)胞的小鼠腹腔鏡模型中，在有trocar氣體泄漏時(shí)該點(diǎn)腫瘤明顯增殖，但該試驗(yàn)的泄漏trocar直徑是對(duì)照組直徑的2倍，所以腫瘤增殖可能是因?yàn)閭谥睆降挠绊? 在小鼠腹腔鏡模型上應(yīng)用5 mm傷口觀察無(wú)氣腹腹腔鏡術(shù)，CO2氣腹，空氣氣腹對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，發(fā)現(xiàn)3組無(wú)差異. 實(shí)驗(yàn)不能證實(shí)存在煙沖管效應(yīng). 所以有無(wú)煙沖管效應(yīng)尚不清楚. 腫瘤細(xì)胞懸液實(shí)驗(yàn)?zāi)芊裢普撆R床情況是個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樽⑷敫骨坏哪[瘤細(xì)胞濃度遠(yuǎn)高于臨床情況. 同時(shí)解釋這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果也是困難的，因?yàn)閼?yīng)用了不同的細(xì)胞系及不同的細(xì)胞數(shù)量，并且精確判斷腹膜腔內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)情況也是困難的. 所以進(jìn)一步研究應(yīng)集中在固體腫瘤模型，這可以更好的代表臨床腫瘤切除的情況.

2.1不同氣體CO2相對(duì)于氦，能明顯促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng). 這和許多證實(shí)CO2氣腹與portsite轉(zhuǎn)移有關(guān)的實(shí)驗(yàn)一致. 在氣體種類(lèi)的影響中，有較多爭(zhēng)論，在鼠模型上，腫瘤大小在CO2氣腹組與空氣組之間無(wú)區(qū)別，并且比較了假開(kāi)腹組，提示假開(kāi)腹組腫瘤體積大于前2組. Hopkins等［3］也證實(shí)，CO2氣腹與其他氣體（氦氣、笑氣）比較不能增加腫瘤增殖.

2.2氣腹的損傷在腹腔鏡和開(kāi)放手術(shù)中，不同的溫度及濕度變化也可能造成腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的不同. Nduka等［4］發(fā)現(xiàn)未加溫CO2組與正常體溫CO2組相比，腫瘤生長(zhǎng)明顯增加. Neuhaus等［5］總結(jié)臨床和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)研究顯示，電鏡可以觀察到標(biāo)準(zhǔn)CO2氣腹導(dǎo)致腹膜表層間皮結(jié)構(gòu)改變，如細(xì)胞間隙增寬等；腹膜酸中毒深達(dá)下層組織，導(dǎo)致表面電荷改變及免疫介質(zhì)（如內(nèi)毒素）的釋放；Erikoglu等［6］比較標(biāo)準(zhǔn)CO2氣腹（21℃，2％相對(duì)濕度），和濕熱CO2氣腹（40℃，98％相對(duì)濕度），結(jié)果濕熱氣腹腹膜細(xì)胞反應(yīng)明顯低于標(biāo)準(zhǔn)氣腹，間皮細(xì)胞只是膨脹和突出，沒(méi)有暴露基底層. 認(rèn)為濕熱CO2氣腹更適宜腹腔鏡手術(shù). 但是該研究無(wú)開(kāi)放手術(shù)的對(duì)照. 相反的，剖腹術(shù)過(guò)程中腹膜表面干燥可導(dǎo)致細(xì)胞損傷和壞死，這可以解釋手術(shù)切口越大，外科損傷越明顯. 在小鼠模型證實(shí)，暖濕環(huán)境下的剖腹術(shù)較之空氣環(huán)境下有較少的術(shù)后腫瘤生長(zhǎng)，并且腫瘤壞死因子表達(dá)升高. 這樣看腹腔鏡手術(shù)提供了一個(gè)暖濕，封閉的環(huán)境對(duì)于腫瘤是有益處的. 開(kāi)腹與腹腔鏡究竟哪個(gè)損傷更大沒(méi)有嚴(yán)格的對(duì)照.

3CO2促進(jìn)腫瘤進(jìn)展許多不同動(dòng)物模型中顯示CO2有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)作用. 促使人們研究CO2對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響. 初期體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)CO2導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展. 但是確切的病理機(jī)制還不明確，可能是因?yàn)闅飧弓h(huán)境下腫瘤細(xì)胞的粘附及侵襲力的變化. Leister等［7］研究SCID鼠的KI67，細(xì)胞黏附分子鈣粘連蛋白，α，β連環(huán)蛋白，胞外基質(zhì)黏附分子CD44，V5，V6，結(jié)果腹腔鏡組腫瘤總體積明顯大于開(kāi)腹組，免疫組化顯示α連環(huán)蛋白表達(dá)降低、β連環(huán)蛋白，CD44，V5表達(dá)增加. 認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)增加了腫瘤進(jìn)展. Kim等［8］的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)應(yīng)用流式細(xì)胞儀分析Ecadherin，ICAM1，CD44，發(fā)現(xiàn)在模擬氣腹后Ecadherin，ICAM1，CD44表達(dá)均上升. 但是CO2對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響研究也有相反結(jié)論. Condon等［9］應(yīng)用流式細(xì)胞分析鼠內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）在股骨及循環(huán)中的變化，證實(shí)腹腔鏡在各時(shí)點(diǎn)均較開(kāi)腹導(dǎo)致EPC下降，從而可以遏制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移. Annika等［10］考察了CO2，氦氣對(duì)兒童腫瘤細(xì)胞的影響，體外培養(yǎng)的成神經(jīng)細(xì)胞瘤，淋巴瘤，肝癌在模擬氣腹后，均發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖率較正常培養(yǎng)對(duì)照組下降，提示氣腹對(duì)兒童腫瘤細(xì)胞有抑制作用. Belizon等［11］在IGFBP3轉(zhuǎn)基因鼠上進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)假開(kāi)腹組導(dǎo)致IGFBP3下降和MMP9升高，提示開(kāi)腹可能通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶途徑促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，而CO2氣腹無(wú)此效應(yīng). Leng等［12］證實(shí)CO2氣腹對(duì)體外培養(yǎng)卵巢腫瘤細(xì)胞有抑制作用.

在CO2對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響研究中，CO2本身如何具有影響腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的特性是尚未被進(jìn)一步探討的問(wèn)題. 腫瘤轉(zhuǎn)移的多元調(diào)控體系認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移的始動(dòng)環(huán)節(jié)在于癌基因與抑癌基因的變化，但是二氧化碳能否導(dǎo)致癌基因過(guò)表達(dá)或抑癌基因失活尚無(wú)證據(jù). 分析了氣腹影響腫瘤細(xì)胞的因素后，認(rèn)為氣腹導(dǎo)致低氧，低氧較之壓力更為影響腫瘤細(xì)胞行為. 所以，結(jié)合不同的結(jié)論，氣腹對(duì)腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的影響也可能是缺氧而不是CO2導(dǎo)致.

4實(shí)驗(yàn)室與臨床的不同方法面對(duì)互相不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)論，多數(shù)試驗(yàn)得出，氣腹對(duì)腫瘤有影響的實(shí)驗(yàn)應(yīng)用了細(xì)胞懸液模型，雖然該模型能模擬腹腔鏡手術(shù)腹腔腫瘤泄漏，但是臨床上患者手術(shù)后脫落細(xì)胞的具體數(shù)量是未知的. 細(xì)胞懸液模型的問(wèn)題被多位研究者討論過(guò)，Wittich等［13］證實(shí)，在所謂“細(xì)胞種植模型”里，不同時(shí)點(diǎn)的樣本和細(xì)胞重新懸浮能明顯影響注入細(xì)胞的活力和數(shù)量，這樣，腹腔內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)和portsite轉(zhuǎn)移的不同可能是因?yàn)槠浔旧頌椴煌慕M而與腹腔鏡不同氣體無(wú)關(guān). 并且，注入不同數(shù)量的細(xì)胞肯定能影響腫瘤重量和portsite轉(zhuǎn)移. 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2×106結(jié)腸癌細(xì)胞注入倉(cāng)鼠腹腔，CO2氣腹組與對(duì)照組相比能明顯增加腫瘤重量和portsite轉(zhuǎn)移，然而用減量細(xì)胞重復(fù)實(shí)驗(yàn)，所得結(jié)果再無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異. 不同的細(xì)胞系及不同的生物學(xué)特性當(dāng)然是另外一個(gè)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的因素. 所以目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論尚不能確立.

與實(shí)驗(yàn)室研究同步，臨床研究也作出了大量工作. 腹腔鏡外科臨床實(shí)用指南采用循證醫(yī)學(xué)方法，集中相關(guān)專(zhuān)家分析了323篇相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為得出了“里程碑”式的結(jié)論［14］. 對(duì)于腹腔鏡與腫瘤關(guān)系他們認(rèn)為，除個(gè)案報(bào)道外沒(méi)有強(qiáng)有力的臨床證據(jù)顯示腹腔鏡氣腹有促進(jìn)腹腔腫瘤播散的危險(xiǎn). 只要采用了恰當(dāng)?shù)耐饪萍夹g(shù)，腹腔鏡對(duì)惡性腫瘤患者沒(méi)有禁忌. 雖然動(dòng)物研究顯示在小動(dòng)物模型注入高劑量腫瘤細(xì)胞后腹腔鏡手術(shù)較之開(kāi)腹及無(wú)氣腹腹腔鏡有高的穿刺孔道復(fù)發(fā)，但是與這些發(fā)現(xiàn)相反，開(kāi)腹術(shù)較之腹腔鏡及單純麻醉更易促進(jìn)腹腔腫瘤生長(zhǎng). 前瞻性的臨床實(shí)驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腹腔鏡較之開(kāi)腹有高的皮膚切口復(fù)發(fā)率及腹腔細(xì)胞脫落. 系統(tǒng)回顧臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在腹腔鏡及開(kāi)腹術(shù)后，總存活率、無(wú)瘤存活率、腫瘤相關(guān)死亡率、局部復(fù)發(fā)、切口轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并無(wú)差別.

在細(xì)胞及動(dòng)物層次的許多研究顯示了CO2氣腹對(duì)腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移有影響，但是臨床研究沒(méi)有證實(shí)這些影響，可能因?yàn)槿梭w內(nèi)有更多對(duì)抗這些影響的機(jī)制. 但是這種爭(zhēng)論一定仍將在未來(lái)繼續(xù). 我們也并不能因此不重視那些基礎(chǔ)研究，畢竟它們提供了許多重要發(fā)現(xiàn)，正常的生命過(guò)程往往是通過(guò)對(duì)非正常生命過(guò)程的研究而被搞清楚的，有關(guān)氣腹對(duì)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的影響應(yīng)該進(jìn)一步研究，以利于揭示癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)程的秘密.

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