【關鍵詞】 納米乳;透皮給藥系統;應用

納米乳(nanoemulsion，NE)是粒徑10～100 nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系，其乳滴多為球形，呈透明或半透明。納米乳曾稱微乳(microemulsion，ME)，由油相、水相、表面活性劑及助表面活性劑組成的光學上各向同性、熱力學及動力學穩定的體系。按結構可分為水包油(O/W) 型、油包水(W/O)型和雙連續型納米乳。因納米乳具有良好的局部給藥和透皮特性[1]，從20世紀90年代開始，納米乳作為透皮給藥系統的研究成為藥劑學研究的熱點。本文著重對納米乳經皮給藥系統的特性、影響納米乳制劑透皮的主要因素、促進納米乳經皮滲透的方法、納米乳透皮給藥系統的評價等方面進行綜述。

1 納米乳經皮給藥系統吸收特性

1.1 納米乳促滲作用

納米乳促滲機理包括:(1)增加藥物的溶解性;(2)增加角質層脂質雙層流動性;(3)作用于皮膚毛囊透皮吸收。俞媛等[2]制備了鹽酸哌甲酯-卵磷脂納米乳，以鹽酸哌甲酯-卵磷脂混懸液和哌甲酯水溶液作對照，HPLC法測定藥物透皮濃度，計算納米乳的經皮滲透穩態流量，結果顯示，混懸液的穩態流量較水溶液有一定提高(P<0.05)，納米乳較混懸液的穩態流量有很大提高(P<0.01)。說明納米乳對鹽酸哌甲酯的經皮滲透具有明顯促進作用。

1.2 緩釋作用

納米乳是一種理想的緩釋藥物的載體，將藥物制備成納米乳制劑，可達到較高的穩定性、能使藥物免受降解、緩慢釋放藥物、減小藥物毒性、提高生物利用度等優點。納米乳經皮給藥不僅可以提高藥物透皮速率，還能延緩藥物釋放。祝偉偉等[3]采用Franz擴散池研究噴昔洛韋納米乳體內外的透皮能力，并與市售夫坦乳膏比較。給藥2 h以后，乳膏劑作用在表皮和真皮中噴昔洛韋的含量呈明顯下降趨勢，24 h后低于最低檢測濃度;而納米乳作用后的皮膚在12 h內藥物的含量較高，且在24 h時具一定濃度，表明噴昔洛韋納米乳有一定的緩釋作用。

1.3 減少藥物的刺激性和副作用

臨床上很多藥物由于其較大的毒性和不良反應，其使用受到限制，納米乳可改善藥物的刺激性和不良反應。Chen H等[4]研究了雷公藤甲素納米乳作為透皮給藥的特性，作者以油酸為油相、吐溫80為表面活性劑、丙二醇為助表面活性，制備雷公藤甲素納米乳，應用Franz擴散池法評價雷公藤甲素的透皮性能，高效液相色譜法測定含量。結果顯示，納米乳組的透皮性優于對應的水溶液，擴散過程符合Fick第一擴散定律，且未見明顯的皮膚刺激性，而水溶液組卻表現出明顯的皮膚刺激性，提示雷公藤甲素納米乳作為透皮給藥系統表現出其優良的特性。

2 納米乳經皮滲透的方法

2.1 促滲方法

由于大多數藥物不具備皮膚滲透性，因此必須使用合適的滲透促進劑或其他促進透皮吸收的方法。組成納米乳的一些油相、表面活性劑本身具有促滲劑的作用。處方中可再添加一些化學促滲劑以促進藥物吸收。常用的促滲劑有二甲基亞砜(DMSO)、氮酮類化合物(如月桂氮卓酮)以及揮發油(如薄荷油、桉葉油等)等。促進劑的加入應不影響納米乳的理化特性，同時不應對皮膚產生明顯的刺激性。Rhee YS等[14]制備了酮洛芬的O/W型納米乳經皮給藥系統，以油酸作為納米乳的油相，最優處方是3%酮洛芬、6%油酸、30%的Labrasol/氫化蓖麻油(1∶1)和水，以剝離的大鼠皮評價納米乳透皮效果。結果表明，當使用5%檸檬油精作為促滲劑時，其透皮效果將顯著增加。

2.2 促滲作用的影響因素

2.2.1 納米乳處方組成對經皮釋藥特性的影響

2.2.1.1 藥物 納米乳中藥物的溶解量影響載藥系統的經皮吸收和滲透能力，通常納米乳載藥量越大，滲透梯度越高，透皮效率相應越高。李寧等[5]以油酸乙酯為油相，聚山梨醇酯為表面活性劑制備了氟比洛芬納米乳，進行離體大鼠皮膚體外滲透實驗。當載藥量由0.5%增加到1.0%時，經皮速率明顯增加(P<0.05)，而載藥量繼續增加時，經皮速率增加不明顯。

2.2.1.2 水相 處方中水的含量對藥物的透皮有較大影響，水分的存在可使皮膚角質層水化作用增強，有利于藥物透過，Sintov AC等[6]比較了不同處方組成的納米乳透皮效率，作者以利多卡因為模型藥物，對處方組成進行了比較實驗，結果發現影響利多卡因納米乳透皮的2個重要因素是水的含量以及表面活性劑和助表面活性劑的比例(Km)，通過分析表皮和真皮中利多卡因的含量得知，當處方中水的含量為30%，km為1.8時，利多卡因的含量明顯較高，表明處方中水的含量對納米乳的透皮有一定影響。

2.2.1.3 油相 納米乳透皮性高低與油相/表面活性劑的結構組成有關，不同的油相與不同的表面活性劑構成的納米乳透皮性不盡相同，并且油相含量的高低與納米乳透皮性直接相關。大量研究表明，油酸既可作為納米乳油相，又可以增加角質間的脂質流動性，使藥物更易透過角質層[7]。

Park ES等[8]為了提高吡羅昔康的皮膚滲透性，將其制成含0.5%吡羅昔康的水包油型納米乳，在比較了不同油相后發現，油酸在提高吡羅昔康的溶解度及皮膚滲透性方面均最好，當油酸含量由0增至15%時，體外透過率從0.15增至39.64 μg.cm-2·h-1。

2.2.1.4 表面活性劑與助表面活性劑 表面活性劑促進滲透的機理可能是對角質層蛋白質、膽甾醇和類脂的結構改變甚至移除作用和影響藥物從膠團中釋放速度這兩種因素的綜合。助表面活性劑可插入到表面活性劑的界面膜中，形成復合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性，又可大大增加表面活性劑的溶解度，同時形成更小的乳滴，并增加納米乳的透皮性。Changez M等[9]以卵磷脂為表面活性劑，以正丙醇為助表面活性劑制備鹽酸丁卡因納米乳，并以Franz擴散池法考察了納米乳的透皮性能。與鹽酸丁卡因水溶液組相比，納米乳組對應的透皮量明顯較高。此外，表面活性劑與助表面性的比例(Km)也對透皮結果有影響。當Km為0.5～0.8時透過率明顯高于Km為1～1.5時，透射電子顯微鏡的分析結果表明，納米乳組在表皮和真皮分別增加(3.5±0.75)倍和(3.8±0.4)倍。

2.2.2 納米乳的結構對經皮釋藥特性的影響

2.2.2.1 水包油型納米乳(O/W型) Yuan Y等[10]制備了含美洛昔康0.375%的O/W型納米乳，研究其處方組成與透皮性能的關系，優選了吐溫85和乙醇為表面活性劑與助表面活性劑，通過繪制偽三相圖來確定納米乳的成乳區域，用離體鼠皮作為評價肉豆蔻酸異丙酯的含量和Km對皮膚促滲的影響，最高透皮效率(5.40 μg/cm2/h)的優化處方為：主藥0.375%美洛昔康、5%的肉豆蔻酸異丙酯、50%吐溫85與乙醇(1∶1)和水。

2.2.2.2 油包水型納米乳(W/O型) Gupta RR等[11]研究了抗腫瘤藥5氟尿嘧啶油包水型納米乳，作者以琥珀酸二(2乙基已基)酯磺酸鈉(AOT)為表面活性劑，在非水媒介中形成了油包水型納米乳，使用無毛鼠皮的透過性來考察水和AOT的含量的影響，結果顯示，與傳統水溶液相比，當納米乳中水的含量固定為15%，AOT與肉豆蔻酸異丙酯的重量比分別為5∶95、9∶91、13∶87時，藥物透皮量分別增加3.58、5.04、6.3倍。此外，傅立葉轉換紅外線光譜(FTIR)測試結果提示，納米乳使得水合作用增強，破壞了角質層的結構，使得流動性增加，促進了藥物的透皮效果。

2.2.2.3 雙連續型 雙連續型納米乳，由于油相和水相都是連續的，親脂性藥物的分散和釋放相對較快，且皮膚得到了較好的水化，使藥物更容易穿透角質層。劉洪卓等[12]將環孢子素A雙連續型納米乳應用于大鼠皮膚，與灌胃給予同劑量新山地明的體內行為相比，納米乳經皮給藥后藥物的含量顯著高于口服組(P<0.01)，由此可見，雙連續型納米乳能夠有效的提高環孢子素A在大鼠皮膚中的滯留量。Kreilgaard M等[13]研究了納米乳組成和結構對其透皮性能的影響，考察了水連續型到油連續型及雙連續型等結構。作者選用利多卡因作為親脂性的模型藥物，以鹽酸丙胺卡因作為親水性的模型藥物，對比納米乳與傳統的劑型，以Franztype擴散池法作為體外評價藥物透過鼠皮的方法。結果與傳統的水包油型乳劑相比，利多卡因納米乳的皮膚透過量增加了4倍;與水凝膠相比，鹽酸丙胺卡因納米乳的皮膚透過量增加了10倍，納米乳處方增加皮膚透過量主要原因是增加了藥物的溶解度并依賴藥物的流動性。

3 納米乳經皮給藥系統的評價

目前對納米乳透皮給藥制劑的評價包括相圖、制劑外觀、粒徑分布、Zeta 電位、濁度、體外釋放及體內的藥動學等。以下主要綜述納米乳經皮給藥系統體外透皮實驗和體內藥物動力學評價方法。

3.1 體外評價

體外實驗可以模擬體內條件，預測藥物分子，也可通過控制實驗條件，改變藥物滲透影響因素經過皮膚進入體內的動力學過程。直接測定藥物透過皮膚薄膜的吸收速度，避免了尿排泄速度推算法可能帶來的錯誤;對于劇毒性化合物，滲透性實驗是獲得透皮吸收數據的唯一方法。因此，體外實驗在處方篩選及確定影響藥物經皮吸收的物理化學參數(如分配系數、流率及擴散系數)過程中很有價值。李熙[15]等以油酸乙酯/聚氧乙烯蓖麻油/無水乙醇/水作為體系，制備了青藤堿納米乳，用ValiaChien擴散池研究青藤堿納米乳的透皮速率，結果表明所制得納米乳液滴的平均粒徑均為31.3 nm。青藤堿納米乳的平均透皮速率為(32.238±1.13)μg/cm2·h，透皮促進劑對青藤堿納米乳經皮滲透都有顯著的促進作用(P<0.05)，以含2%冰片組促滲效果最好。體外評價結果表明所制備的納米乳具有很好的透皮速率，有望成為青藤堿的新型經皮給藥制劑。

Peltola S等[16]研究了雌二醇納米乳經皮給藥系統，作者使用Franztype擴散池對雌二醇納米乳進行體外透皮實驗研究，采用高效液相色譜法測定樣品的含量，透皮實驗數據顯示同普通溶液比較，雌二醇納米乳能夠提高其透過量200～700倍。

3.2 體內評價

體外系統在前期可以預測藥物生物利用度/等效性，但是該方法不適合用于比較不同藥物之間的透皮吸收率，也不能預測體內實際的藥物透皮吸收水平。而體內評價可以研究納米乳的經皮吸收動力學和生物等效性，對動物或人體皮膚組織進行在體連續的藥物濃度測定。

Zhao X[17]等研究了茶堿納米乳的透皮性能，作者以家兔為動物模型，研究了經皮給藥后藥物的體內動力學過程，結果表明經皮給藥后的AUC0→∞是口服溶液組的1.65倍。說明以納米乳為載體實現茶堿的經皮給藥將是一種有前途的方向。

Changez M [18]等研究了鹽酸丁卡因納米乳在體透皮效果，作者以Wistar大鼠作為實驗對象，應用熱甩尾測痛法評價其藥效，以Swiss小鼠為對象評價其在體皮膚刺激性和組織病理變化，結果表明，納米乳的鎮痛效果依賴藥物濃度和處方組成變化，以卵磷脂、正丙醇、肉豆蔻酸異丙酯以及水為系統的體系表現出優良的載藥和透皮性能。

朱曉亮等[19]制備了合熒光示蹤劑OB的納米乳，另以含0B的酊劑和含肉豆蔻酸異丙酯(IPM)以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯/聚甘油脂肪酸酯的溶液作為對照，采用激光共聚焦顯微鏡可視化定量分析各種制劑在活體大鼠皮膚的透皮路徑及透皮性差異。結果顯示OB納米乳平均粒徑為65.4 nm，呈大小不均的球形分布體系，透皮實驗2 h后，納米乳在真皮淺層中的熒光強度分別是酊劑、IPM和溶液組的1.94、2.68、4.93倍。

4 展 望

由于納米乳自身的各種特點，促滲、緩釋、減少藥物的刺激性及提高藥物穩定性等，其作為透皮給藥系統的應用表現出良好的前景，目前已成為藥劑學研究領域的熱點。但納米乳作為透皮給藥載體亦存在一些問題：作為構成納米乳組成成分的表面活性劑的刺激性;使用透皮促滲劑對皮膚黏膜的毒性，處方中試放大的可行性及體內安全性評價方法的建立等，需進一步研究?，F階段眾多相關產品仍處于實驗研究階段，相信隨著新的優良輔料的推出以及新方法和技術的不斷應用，納米乳作為透皮給藥系統的應用將越來越廣泛，新的相關產品也必將涌現。