膽汁淤積型肝病的治療方法

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膽汁淤積型肝病是指由各種病因引起的膽汁形成，分泌和(或)膽汁排泄異常引起的肝損傷，肝臟的生理功能具有排毒、代謝、膽汁分泌、造血、血液儲存和調節血液循環、免疫防御等功能，膽汁淤積導致肝功能損傷可使上述功能下降甚至喪失，并導致糖代謝功能障礙。目前，考慮遺傳和環境因素、胰島素抵抗和β細胞功能缺陷和脂質毒性的糖尿病發病機制。

1肝病的特點是膽汁淤積型。

膽汁淤積型肝病是指由各種因素引起的膽汁形成、分泌和(或)膽汁異常排泄而引起的肝病，根據病因可分為肝細胞膽汁淤積、膽管膽汁淤積、混合膽汁淤積[1]。由各種原因引起的膽汁淤積會導致肝臟中有毒物質潴留，導致肝細胞膜和細胞超微結構的變化，導致細胞代謝傷、細胞變性、壞死，最終導致肝功能損傷、肝纖維化甚至硬化。膽汁淤積型肝病除了肝病的表現外，還可表現為瘙癢、疲勞、黃色腫瘤、糞便變化、骨骼變化、血液學變化等肝外系統[2]。

2肝臟對糖代謝的影響。

肝部是維持血糖均衡的關鍵人員之一，也是胰島素關鍵功效的關鍵目標器，是維持空腹狀況下內生糖的生產和輸出及進食后糖的消化、運用和儲存。肝部是糖異生(GNG)和糖原分解(GL)的關鍵人員。GNG是指非糖類物質，如乳酸、烯丙醇、生糖氨基酸、甘油等合成葡萄糖的全過程;GL是指動用儲存在肝中的糖原供應葡萄糖。空腹狀況下肝糖原分解及肝內糖異生性保持空腹血糖的平穩，進餐后，肝內在胰島素的功效下合成糖原，以減少餐后血糖。肝內病時，肝內合成糖原工作能力降及肝內糖原輸出減少，因此肝源性糖尿病的血糖特性是空腹血糖減少，而餐后血糖增高。

3糖尿病可由膽汁淤積型肝病引起。

3.1胰島素抵抗(IR)胰島素抵抗可能是一種基本的疾病機制。胰島素抵抗是指該組織對胰島素的低反應。研究發現，幾乎所有肝硬化患者在胰島素敏感性降低之前都有糖耐量異常；可以推測，胰島素抵抗存在于肝臟，其中大部分來自肝糖原合成減少和繼發性糖耐量異常。伴隨著胰島素抵抗的持續發展，進而出現高胰島素血癥，胰島β細胞不可以相對性增加分泌量償胰島素抵抗，進而出現高胰島素血癥，胰島β細胞不可以相對性增加分泌代償胰島素抵抗，進而出現糖耐量減少；長期胰島β細胞代償量增加導致其作用衰竭，發展趨勢為肝源性糖尿病人HD；IR關鍵緣故：膽汁淤積導致肝細胞損害導致肝細胞數量降低，門體分流、DISS腔毛細血管化等，進而造成肝細胞內的胰島素受體降低和胰島素與肝部等人體的靶細胞受體親和力降低，使胰島素的生理學作用減少，而且膽汁淤積導致的慢性肝病人有胰島素抵抗體造成，一起造成胰島素抵抗；外周組織對胰島素的敏感性降低；反饋調整要素和細胞因素的功效出現異常。

3.2正常狀態下胰島素受體的變化，肝細胞膜上有閑置受體，膽汁淤積型肝病時受體減少[5]，當受體減少到一定程度時，會影響肝的代謝和再生能力：（1）肝單位體積上的肝細胞數減少，受體蛋白也會相對減少；（2）肝的代謝功能下降，受體蛋白合成絕對減少；（3）肝硬細胞內質網超微結構在膽汁淤積型肝病后發生異常變化，影響受體組裝，導致受體成熟。

3.3肝功能出現異常膽汁淤積性肝病時，肝功能出現明顯異常，葡萄糖激酶和糖原合成酶活性下降，影響葡萄糖磷酸化和糖原合成；三羧酸循環相關酶活性也低，分別影響葡萄糖運用和轉變[7]。另外造成氨基酸代謝紊亂，如一些生糖氨基酸：丙氨酸微量化提高造成胰高血糖激素增高，使糖異生作用提高，糖原分解；比較嚴重肝損傷時，血漿白蛋白顯著降低，其組合皮質醇也降低，游離皮質醇提升提升糖異生，抑止組織細胞對糖的氧化分解；當肝細胞出現普遍病變時，胰高血糖激素、生長激素和皮質醇等在肝臟滅活降低，促使這些激素在血液中的濃度升高，造成血糖升高。

3.4脂毒膽汁淤積導致高膽固醇血癥和游離膽汁酸濃度過高可根據相關方式造成胰島素抵抗的產生及其胰島素功能缺陷的產生及其分泌胰島素[8]泌胰島素[8]；Mor-vaid等[8]給狗以高脂肪飲食搭配，12周后應用活檢及Northern雜交技術觀查脂肪組織和肝部基因的表達情況，結果表明網底與皮下脂肪組織中的激素敏感性脂類酶（HSL）和脂蛋白脂類酶（LPL）mRNA的比例提升，而肝中的糖異生限速酶磷酸烯酸酸酯類丙酮酸酯激酶（PECK），葡萄糖6-磷酸酶mRNA各自提升160%，180%，表明內臟脂的FFAS向肝臟輸入大量可造成肝中糖異生加快，進而造成IR。

糖尿病的特點是膽汁淤積型肝病。

陳曉冰等[9]觀察到，膽汁淤積型肝病引起的糖尿病患者口服糖耐量試驗和同步胰島素釋放試驗結果表明，膽汁淤積型肝病引起的糖尿病患者餐后2小時血糖和胰島素高于2型糖尿病，差異顯著。推測其主要原因是膽汁淤積型肝病時胰島素分泌的進行性損傷，服用糖后胰島素的快速反應障礙，胰島素不能及時、適當地分泌，餐后血糖的調節能力下降；由于肝硬化時側支循環開放，口服糖后直接進入體內，肝臟對葡萄糖的吸收率下降；肝臟對葡萄糖的處理能力大大降低；膽汁淤積型肝病合并糖尿病患者的血糖增高，主要是由于肝臟和周圍組織的胰島素抵抗，葡萄糖攝入能力下降，參與糖代謝的相關酶活性下降，導致葡萄糖氧化能力下降，成減少。因此，糖尿病的血糖診斷標準尿病的血糖診斷標準應在餐后2小時檢測血糖。糖尿病前或同時發生膽汁淤積；肝功能與血糖、尿糖改善或惡化診斷標準一致；沒有糖尿病家族史；沒有垂體、腎上腺和甲狀腺疾病；膽汁淤積型肝炎、生化檢查異常或組織變化、血糖、尿糖升高、消除利尿劑、血壓藥物、糖皮質激素和避孕藥物引起的糖代謝紊亂。

5治療糖尿病引起的膽汁淤積型肝病。

(1)基本疾病的治療，根據病情進行保肝降酶、退黃、營養支持及對癥治療等;(2)降糖治療，血糖升高者給予胰島素治療，鑒于膽汁淤積型肝病導致糖尿病的血糖特征，即空腹血糖低，餐后血糖高，可給予短效或快效胰島素(首選速效胰島素)治療，如空腹血糖高，可根據病情添加基本胰島素(甘精胰島素或地特胰島素)或使用預混胰島素類似物，使血糖控制在正常水平，并動態觀察血糖變化情況，調整胰島素計劃和劑量。總而言之，膽汁淤積型肝病引起的肝源性糖尿病發病較為隱蔽，顯性發病較少，臨床癥狀較輕。因此，在臨床工作中要警惕膽汁淤積型肝病患者，要對血糖、尿糖、糖化血紅蛋白進行常規檢測，以便早期發現、早期治療。一旦診斷，應盡快采取胰島素等有效措施，在積極控制原發病的同時，及時控制血糖，提高病人生存率。