生物活性多肽不僅與腎臟的發育有關［1］，而且在急性腎衰(ARF)的腎功能恢復中起著重要作用。動物實驗結果顯示，一些重組的人生物活性多肽如表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和肝細胞生長因子(HGF)具有促進腎組織結構修復和功能恢復的作用［2］。由此人們設想將一些生物活性多肽作為治療腎衰的一種新療法，國外一些學者為此已進行了一些臨床試驗，但結果不完全一致。本文就腎衰時一些生物活性多肽表達的變化及其在動物試驗及臨床試驗的狀況等方面，對生物活性多肽在腎衰中的作用進行綜述。

在急性腎小管壞死的實驗動物和患者的腎臟，大部分腎小管受損傷，隨后發生近曲小管S2／S3節段及髓袢降枝粗段(TALH)細胞的再生。小管細胞是高度分化和代謝十分活躍的細胞，在正常情況下處于靜止狀態，位于細胞周期的G0期。然而，在受到急性短暫的損傷如缺血性損傷后數分鐘至數小時內，近曲小管和TALH上皮細胞即開始再進入細胞周期變化，損傷的腎單位的上述節段細胞轉變為具有高度有絲分裂活性的細胞［2］。

小管細胞是否再進入細胞周期變化取決于很多編碼基因。一些生物活性多肽參與了小管細胞的細胞周期的轉變。研究最多的是EGF、IGF-1和HGF。它們參與了小管細胞從G0期到G1期的轉變過程。在急性腎損傷后的修復過程中，生物活性多肽的重要功能是誘導并加速小管細胞發生周期性變化，但這不是生物活性多肽在急性缺血性腎損害后促進腎修復的唯一功能。生物活性多肽可能還具有減少損傷細胞凋亡的作用。盡管體外實驗培養的小管細胞受損害時以及急性缺血損傷的大鼠腎臟中均存在細胞凋亡，但細胞凋亡在人ARF中的作用目前還不清楚。生物活性多肽可能還通過其它代謝作用來促進組織修復［2］。

1EGF的作用

腎臟在正常狀態下，EGF及其受體是在TALH和遠曲小管表達，但EGF受體也存在于近曲小管細胞的基側膜。在缺血性腎損傷后，遠曲小管EGF的表達和尿中EGF的排泄量均減少；或上述兩方面功能暫時消失。在損傷部位的近曲小管出現EGF及其受體的表達［3］。遠曲小管EGF表達減少是由于缺血性損傷時前EGF原的基因啟動子上游區域的功能終止所致［4］。

在腎毒性ARF大鼠，使用外源性EGF，可加速腎功能的恢復［5］。一系列細胞培養的研究結果提示，EGF的這些作用至少部分是直接促進近曲小管細胞有絲分裂的作用而實現的［2］。

2IGF-1的作用

IGF-1在腎單位中表達的部位較其它生物活性多肽的表達廣泛。然而，正常大鼠和正常人的近曲小管不表達或僅很少量表達IGF-1，而近曲小管細胞基側膜及頂端膜富含IGF-1受體。在大鼠發生缺血性ARF后，IGF-1可在近曲小管細胞也可能在遷移的巨噬細胞出現短暫的表達；提示可能在小管損傷后的自然修復過程中存在IGF-1的旁分泌作用［6］。動物實驗表明，在缺血性ARF大鼠使用重組的人IGF-1（rhIGF-1），能促進腎臟功能恢復及組織結構的修復，并減低死亡率［7，8］。細胞培養研究結果提示，IGF-1不僅具有促進近曲小管細胞有絲分裂的作用，而且具有減少其細胞凋亡的作用［9］。與改善實驗性ARF大鼠預后有關的IGF-1的其它作用還包括促進EGF受體的生成，進而使EGF的旁分泌/自分泌作用增強［10］。IGF-1還活化誘生型一氧化氮合酶（iNOS）從而使NO合成增加。由于iNOS同功酶也在近曲小管表達，小管NO活性增強可能有助于調節細胞的有絲分裂［2］，但是，確切的功能目前還不清楚。NOS抑制劑能減弱IGF-1的促ARF大鼠腎功能恢復的作用［11］，這是否是由于降低了IGF-1誘導的微血管或腎小管NO活性的結果目前還不清楚。然而，這些發現表明IGF-1誘導的iNOS活性與大鼠急性腎損傷后腎組織修復和功能的恢復有關。

在慢性腎衰(CRF)患者及ARF大鼠，使用rhIGF-1能降低蛋白質的分解代謝并促進蛋白質合成［7］。由于ARF大鼠及患者常有分解代謝亢進，rhIGF-1降低分解代謝的作用可能與促進腎組織修復有關。另外，rhIGF-1還具有增加正常大鼠、正常人及慢性腎衰患者腎血流量及腎小球濾過率(GFR)的作用［12］。IGF-1可通過多種生物活性作用從而促進缺血性ARF大鼠腎臟組織的修復和功能的恢復(見附圖)［2］，因而，在眾多重組的生物活性多肽中，rhIGF-1 尤其有可能用于ARF的臨床治療。

到目前為止，已有兩個檢驗rhIGF-1促進ARF恢復作用的臨床試驗的報道。在一個單中心試驗中，腎動脈平面以上的主動脈瘤患者進行外科修復手術時，腎動脈缺血60～70min，術后即給予患者rhIGF-1100μg／kg皮下注射（n＝27）或安慰劑（n＝20），12h一次，共3天，然后在術后24、48、72h測定肌酐清除率（Ccr）。使用rhIGF-1組無一例患者發展至嚴重ARF而需透析治療。安慰劑組的Ccr較手術前有所下降，而rhIGF-1治療組Ccr較手術前有所增加，72h時較手術前平均增加7ml／min［13］。但在治療開始時患者的血肌酐（SCr）水平均未升高，未能確定是否存在ARF。在接受試驗的患者中，ARF的發病率很低。而且這一臨床試驗沒有回答易感ARF患者的發病率及預后的問題。因而，對rhIGF-1能否降低這些患者ARF的發病率或促進腎衰后的恢復作用無法進行準確的評價。這一研究結果只顯示了IGF-1具有增加這些患者GFR的作用。另一個有關rhIGF-1能否改善ARF預后的多中心臨床試驗是由Kopple等［14］進行的，72例ARF患者分別接受rhIGF-1（n＝37）100mg／kg皮下注射、2次/d或安慰劑治療連續2周。但是，這一研究結果未能顯示rhIGF-1具有改善ARF患者預后、降低需透析率及死亡率的療效。所以，與動物體內的研究結果不同，兩個臨床試驗的結果未能證實rhIGF-1具有促進ARF患者腎功能恢復的作用。這種顯著差異可能是由于引起ARF的病因不同所致。在ARF動物模型中，ARF不是短暫腎缺血誘導的就是腎毒性物質所致的，且腎損害程度是有限的，ARF是確定的。相比之下，在多中心臨床試驗中，大部分患者有嚴重的原發疾病或同時伴有其它疾病，ARF的發生不是單一的病因所致。

3HGF的作用

在正常腎臟HGF的表達主要在間質細胞，近曲小管細胞表達c-met和HGF受體，在缺血或小管毒性物質所致ARF的實驗動物，腎損傷12h時，即出現HGF和c-met的表達增加［15］，提示HGF經旁分泌作用參與了腎損害后的修復過程。在ARF的大鼠和小鼠模型及同種腎移植急性腎小管壞死的犬模型，外源性rhHGF具有促進小管組織和功能恢復的作用［16，17］。在同種腎移植急性腎小管壞死的犬模型，給予HGF一次注射，其促進腎功能恢復的效果較使用rhIGF-1連續3天的效果好［17］，到目前為止還未見有關HGF或其它生物活性多肽具有降低同種腎移植術后腎功能延遲發生率作用的報道。

4TGF-β的作用

在實驗性ARF動物以及ARF患者損傷的腎單位存在EGF、IGF-1和HGF(可能還有其它一些生物活性多肽)暫時性的表達和過度表達。看來這些生物活性多肽與導致損傷小管細胞有絲分裂的細胞G1期轉變及細胞周期進展有關。在缺血所致的ARF大鼠，再生的腎小管中TGF-β1表達增加［18］，在許多條件下，TGF-β1可使細胞周期性變化中止，它的抗有絲分裂活性可以幫助抵消其它因子和事件引起的促有絲分裂作用［19］。然而，目前這僅是一個假說。ARF時，TGF-β1可能還有其它功能，這有待于進一步證實。

5心房利鈉肽（ANP）的作用

動物實驗表明，ANP具有促進ARF大鼠腎功能恢復的作用。ANP能誘導小動脈的舒張，并減少Na的重吸收，達到改善血供并減低氧和底物的需要量［19］。Rahman等［20］進行的單中心臨床試驗結果顯示，給ARF患者輸注ANP，能升高其Ccr并能降低需透析率。另外，Allgren等［21］進行了有關這方面的多中心臨床試驗。504例患者分別接受ANP衍生物anaritide0.2μg／（kg*min）靜脈輸注或安慰劑治療24h。與安慰劑組相比，anaritide組的需透析率及死亡率均無下降，SCr水平與安慰劑組差異不顯著。如按試驗前的尿量多少將每個大組分為少尿和無少尿兩個亞組，使用anaritide的少尿組需透析率明顯低于使用安慰劑的少尿組；而使用anaritide無少尿組的需透析率較使用安慰劑的無少尿組顯著增高。但各亞組之間死亡率差異不明顯。

6生長激素（GH）的作用

在CRF患者，血中GH水平正常或增高。由于GH在腎臟的代謝清除減少，GH的半衰期延長［22］。 在CRF兒童患者，血清GH水平正常或稍升高。這取決于腎衰的程度。由于GH水平正常或升高，而生長發育遲緩，表明機體對GH的反應不敏感。在CRF的兒童患者，血清GH結合蛋白(GHPB)水平降低［23］，GHBP是由GH受體的細胞外側鏈裂解而來；它的血中濃度反映了肝臟GH受體表達的程度。GH受體減少時，GH的作用減弱。

機體對GH反應的不敏感還可能是由于與GH作用有關的成分變化所致。在中期CRF的患兒，血清IGF-1和IGF-2水平正常，而在終末期腎臟疾病(ESRD)患者，IGF-1水平輕度降低，而IGF-2水平輕度升高。臨床及實驗研究結果顯示，在CRF時，肝臟產生IGF-1減少。IGFs的作用和代謝是由特異的高親和力的IGF結合蛋白（IGFBPs）調節的，IGFBPs能結合循環中99%的IGFs；IGFBP-1、IGFBP-2和低分子量的IGFBP-3片段在CRF患者血清中的含量是增加的。且與腎功能障礙的程度相關［22］。IGFBPs增多后，結合IGFs增加，使IGFs的作用減弱。

給實驗性腎衰大鼠生理劑量的重組人GH（rhGH），不影響其生長；對肝臟GH受體的表達也無明顯影響［24，25］。在CRF成人患者，使用GH能降低蛋白分解代謝，改善氮平衡。但療效不完全一致。Ziegler等［26］給ESRD患者（n＝5）使用rhGH5～10mg／d，連續3周，能減少尿素氮(BUN)的生成。Schulman等［27］在血透患者（n＝7）每次血透使用rhGH5mg，同時給予胃腸外營養，連續6周，患者血白蛋白水平升高，蛋白分解代謝降低。Ikizler等［28］給ESRD患者（n＝10）使用rhGH5mg／d，共1周，試驗后患者BUN、磷和鉀水平下降，而SCr水平升高。Kang等［29］對10例ESRD患者進行了rhGH療效的臨床試驗，每例患者使用rhGH50U／m2體表面積，皮下注射，一周3次，連續12周，能減少BUN的生成。Tonshoff等［23］對40例CRF患兒使用超生理劑量的GH(0.05mg／kg·d－1)，連續1年，能促進患兒的生長發育，身高增長速度從使用前的3.6±0.3cm／年增至為8.1±0.4cm/年。使用前身高增長速度與血清GHBP水平無明顯相關，使用后身高增長速度與血清GHBP水平呈顯著正相關。血清GHBP水平正常(＞正常均值-2s)組，使用rhGH后的身高增長速度明顯高于血清GHBP水平低下(≤正常均值-2s)組。未用rhGH治療的CRF患兒中，GHPB水平正常(＞正常均值-2s)組身高增長速度也顯著高于血清GHPB水平低下(≤正常均值-2s)組。

總之，EGF、IGF和HGF與急性腎損傷后腎組織的修復有關。給實驗性ARF動物使用這三種生長因子，均能促進腎臟功能的恢復；然而，在臨床試驗中，雖然顯示出rhIGH-1具有改善GFR的作用，但有關rhIGH-1的兩個臨床試驗未能證實IGF-1具有改善ARF患者預后及降低死亡率的作用。ANP的兩個臨床試驗結果不一致。在CRF成人患者使用GH，能降低蛋白分解代謝，改善氮平衡。在CRF患兒，使用超生理劑量的GH，能夠促進其生長發育，但其作用強弱取決于其受體水平的高低。EGF和HGF尚無在腎衰患者中進行臨床試驗的報道。有關生物活性多肽對腎衰時腎組織修復及功能恢復的效應仍有待進一步研究。

1 Hammerman MR．Growth factors in re nal development． Semin Nephrol，1995，15：291

2 Wang S，Hirschberg R． Role of growth fa ctors in acute real failure．Nephrol dia l Tansplant，1997，12：1560

3 Taira T， Yoshimura A， Iizuki K et al．Expression of epidermal growt h factor and its receptor in rabbits with ischemic acute renal failure．Virchows arch，1996，427：583

4 Price PM， Negyesi J，Saggi S et al．Regulation of transcription by the rat eGF gene promoter in normal and ischemic murine kidney cells．Am J physiol，1995， 268：F664

5 Coimbra TM， Cieslinski DA， Humes HD et al． Epidermal growth factor acceler ates renal repair in mercuric chloride n ephrotoxicity． Am J Physiol，1990，259：F438

6 Matejka GL， Jennische E．IGF-1 binding and IGF-1 mRNA expression in the post-i schemic regenerating rat kidney． Kidney Int，1992，42：1113

7 Ding H， Kopple JD， Cohen A et al．Re combinant human insulin-like growth fact or-1 accelerates recovery and reduces ca tabolism in rat with ischemic acute rena l failure． J Clin Invest，1993，91：2281

8 Clark R，Mortensen D， Rabkin R． Recovery from acute ischemic renal failure is acclerated by des-（1-3）-insulin-like growth factor-1．Clin sci，1994，86：709

9 Hirschberg R． Mechanisms of IGF-I-indu ced recovery of proximal tubular cells in primary culture after acute injury．J Am Soc Nephrol，1996，7：1826

10 Lin JJ，Cybulsky&nbs p;AV， Goodyer PR et al．Insulin-like growth factor-1 enhances epidermal growth factor receptor activa tion and renal tubular cell regeneration in postischemic acute renal failure．J L ab Clin Med，1995，125：724

11 Noguchi S， Kashihara Y， Ikegami Y et al．Insulin-like growth factor-1 ameli o rates transient ischemia-induced acuter enal failure in rats．J pharmacol Exp Th er，1993，267：919

12 Feld S， Hirschberg R． Growth horm one，IGF-I and the kidney．Endocr Rev，1996，17：423

13 Franklin S，Moulton M，Sicard G et al．Insulin-like growth factor-1 preserves renal function postoperatively．Am J Physiol，1997，272：F257

14 Kopple J，Hirschberg R，Guler H et al．Lack of effect of recombinant human insulin-like growth factor-1 in patient s with acute renal failure．J am Soc Neph rol，1996，7：1375

15 Igawa T，Matsumoto K，Kanda S et al．Hep atocyte growth factor may function as a renotropic factor for regeneration in rats with acute renal injury．Am J Physiol， 1993，265：F61

16 Kawaida K，Matsumoto K，Shimazu H et al ．Hepatocyte growth factor prevents acute renal failure and accelerates renal reg eneration in mice．Proc natl Acad Sci USA ，1994，91：4357

17 Petrinec D，Reilly JM，Sicard GA et al． Insulin-like growth factor-1 attenuates delayed graft function in canine renal a utotransplantation model．Surgery，1996，12 0：221

18 Basile DP，Rovak JM，Martin DR et al．Increased transforming growth factor beta 1 expression in regenerating rat renal tu bules following ischemic injury．Am J Phy siol，1996，270：F500

19 Hirschberg R．Biologically active peptides in acute renal failure；recent c linical trials．Nephrol Dial Transplant，1 997，12：1563

20 Rahman SN，Kim GE，Mathew AS et al ．Effe cts of atrial natriuretic peptide in cli nical acute renal failure．Kidney Int，199 4，45：1731

21 Allgren RL，Marbury TC，Rahman SN et al ．Anaritide in acute tubuar necrosis．Auri culin Anaritide Acute Renal Failure Study Group ［see comments］．N engl Med，1997，3 36：828

22 T?nshoff B，Blum WF，Mehls O．D erangements of the somatotropic hormone axis in c hronic renal failure．Kidney Int，1997，51：S-106

23 T?nshoff B，Cronin M J，Reicher t M．Redu ced concentration of serum growth hormone （GH）-binding protein in children with chronic renal failure：Correlation with GH&n bsp;insensitivity．J Clin Endocrinol metab，199 7，82：1007

24 Mehls O，Ritz，E，Hunziker E et al ．Impro vement of growth and food utilization by human recombinant growth hormone in ure mia．Kidney Int，1988，33：45

25 T?nshoff B，Eden S，Weiser E et al．Redu ced hepatic growth hormone （GH） receptor gene expression and increased serum GH binding protein in experimental uremia．K idney Int，1994，45：1085

26 Ziegler TR，Lazarus JM，Young LS et al．Effects of recombinant human growth horm one in a dults receiving maintenance hemodialysis ．J Am Soc nephrol，1991，2：1130

27 Schulman G，Wingard RL，Hutchinson RL et al．The effects of recombinant human gr o wth hormone and intradialytic parenteral nutrition in malnourished hemodialysis patients．Am J Kidney Dis，1993，21：527

28 Ikizler TA，Wingard RL，Breyer JA et al ．Short-term effects of recombinant human growth hormone in CAPD patients．Kidney Int，1994，46：1178

29 Kang DH，Lee SW，Kim SH et al．Rec ombina nt human growth hormone （rhGH）improve nu tritional status of undernourished adult CAPD patients．J Am Soc nephrol，1994，5：494