【關鍵詞】 多藥抗藥性 摘要:目的 合成芐普地爾衍生物。方法 以異丙醇、環氧氯丙烷、哌啶為起始原料，反應中間體經二氯亞砜氯化后，與取代苯胺等縮合得到目標化合物。結果 設計并合成了6個芐普地爾衍生物。結論 6個衍生物均經紅外光譜、核磁共振氫譜和質譜確證結構。 關鍵詞:多藥抗藥性；芐普地爾衍生物；合成 Abstract: From readily available starting materials，isopropanol，epichlorohydrin and piperidine，six bepridil derivatives were synthesized via chlorination with SOCl2 and condensation with substituted anilines. The structures of the target compounds were elucidated on the basis of spectral data (IR，1H NMR and MS). Key words:multidrug resistance; bepridil derivatives; synthesis 多藥抗藥性（multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細胞接觸一種天然性抗腫瘤藥物并產生抗藥性的同時，對結構和作用機理不同的其他多種天然性抗腫瘤藥物產生交叉抗藥性。芐普地爾(bepridil)作為一種新型長效的鈣通道阻斷劑［1］，臨床上主要用于治療心絞痛和心律失常［2，3］。據文獻報道，芐普地爾可以降低具有MDR的腫瘤細胞株的Pgp的表達，對MDR有顯著的逆轉作用，但存在心血管方面作用，使逆轉劑在病人身上很難達到有效的血藥濃度［4，5］。為了尋找既可以保留對MDR的逆轉作用，又可以降低心血管方面作用的藥物，本課題設計并合成了6個芐普地爾衍生物，其中4個化合物為新化合物（見表1），其結構均經紅外光譜、核磁共振氫譜和質譜確證。藥理實驗顯示5個衍生物具有逆轉多藥抗藥性的活性，藥理作用另文報道。 本文參照文獻［6］以異丁醇、環氧氯丙烷為起始原料，與哌啶反應合成中間體1(1哌啶烷)3異丁氧基2丙醇（Ⅰ），經二氯亞砜氯化后，氯化物（Ⅱ）分別與RH（取代苯胺，2芐基苯酚和4(2甲氧基)乙基苯酚等）在相轉移催化劑TEBA的作用下縮合得到目標化合物（Ⅲ）。并以NaOH代替強堿NaH，避免了無水反應，簡化了操作步驟。合成路線見Scheme 1。化合物結構見表1。表1 化合物結構（略） 1 材料與方法 1.1 儀器與試劑 紅外光譜儀為Nicolet impact 410，KBr壓片（汕頭大學理化測試中心）；1H核磁共振譜為ACF-300MHz，Bruker 型，CDCl3為溶劑，TMS為內標；質譜儀為Nicolet FTMS-2000（江蘇省理化測試中心）；溫度計、壓力計讀數未經校正。 異丁醇、環氧氯丙烷、哌啶、氯化亞砜、無水氯化鋅（上海化學試劑廠，分析純）；甲苯、無水硫酸鈉（廣州化學試劑廠，分析純）。 1.2 1(1哌啶烷基)3異丁氧基2丙醇（Ⅰ）的合成 異丁醇11.0 g（0.147 moL）、環氧氯丙烷9.0 g（0098 moL）、無水氯化鋅0.3 g，加熱回流24 h，得異丁基環氧丙基醚。滴加8.25 g(0.12 moL) 哌啶和氫氧化鈉溶液適量，繼續反應2 h。加水，甲苯提取，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾，收集bp.105~107 ℃/0.27 kPa餾分，收率72.4 %。 1.3 1［2氯3(異丁氧基)丙基］哌啶（Ⅱ）的合成 將化合物Ⅰa 8.8 g（0.044 moL）溶于甲苯中，滴加氯化亞砜7 mL（0.1 moL），加畢，升溫攪拌2 h。冷卻反應液，加氫氧化鈉溶液調至pH 8.5，抽濾，甲苯提取，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾，收集bp.92~94 ℃/0.27 kPa餾分，收率76.2%。 1.4 N芐基取代苯胺的合成 參照文獻［7］制備。N芐基苯胺，收率80.7%，bp.122~124℃/0.13 kPa (Lit.178~180 ℃/1.60 kPa)；N芐基4氯苯胺，bp.166~168 ℃/0.27 kPa，收率72.8 %；N芐基2甲氧基苯胺，bp.147~149 ℃/027 kPa，收率70.2%；N芐基4氟3氯苯胺，bp.94~96 ℃/0.27 kPa，收率66.5 % 。