【摘要】 雷公藤多甙作為一種新型的免疫抑制劑已經(jīng)在臨床應(yīng)用中越來(lái)越廣泛，然而其治療作用下出現(xiàn)的毒副作用卻不能忽視，尤其是對(duì)生殖系統(tǒng)的損害。中藥五子四物瓜石湯、當(dāng)歸芍藥散、五子衍宗丸、補(bǔ)陽(yáng)方、益氣活血方、益腎飲等可拮抗雷公藤多甙抗生育活性。

【關(guān)鍵詞】 雷公藤多甙 副作用 中藥拮抗 生殖系統(tǒng)

雷公藤多甙，主要成分是雷公藤內(nèi)酯甲，雷公藤三萜酸B，雷公藤三萜酸A，目前主要用于治療慢性腎炎，過(guò)敏性紫癜腎炎，腎病綜合征，乙肝病毒相關(guān)性腎炎，糖尿病腎病及各種免疫系統(tǒng)疾病。現(xiàn)在對(duì)于雷公藤多甙的應(yīng)用，在用藥劑量上，已不僅僅停留于1 mg/kg·d，有學(xué)者［1］嘗試應(yīng)用雙倍劑量2 mg/kg·d，提高了臨床療效。然而研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤的自身免疫治療劑量明顯高于其有效抗生育閾劑量［2］，說(shuō)明雷公藤在發(fā)揮免疫抑制作用的同時(shí)，不可避免地影響到生殖功能。吳福國(guó)等［3］利用流式細(xì)胞儀技術(shù)對(duì)雷公藤多甙的細(xì)胞毒性進(jìn)行探討，指出雷公藤多甙對(duì)T淋巴細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒作用，且其毒性隨雷公藤多甙劑量的增加而增高。如何減輕雷公藤多甙對(duì)性腺損害并增加遠(yuǎn)期療效已成為亟待解決的問(wèn)題，眾多研究者將目光轉(zhuǎn)向廣闊的中醫(yī)藥市場(chǎng)，期望通過(guò)中藥制劑和雷公藤多甙同用達(dá)到增強(qiáng)療效，拮抗副作用的目的。

1 雷公藤多甙致性腺損害的表現(xiàn)及機(jī)制

1.1 雄性性腺損害 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雷公藤多甙可使雄性大鼠產(chǎn)生可逆性不育，表現(xiàn)為附睪尾精子數(shù)目明顯減少，殘存精子畸變，尾部膨大，頭頸斷裂，頸部斷端高度卷曲；精子線粒體酶反應(yīng)顆粒減少。曲細(xì)精腔緣出現(xiàn)病理形態(tài)的細(xì)胞及多核巨細(xì)胞，附管內(nèi)可見(jiàn)精子斷頭及脫落細(xì)胞，睪丸間質(zhì)細(xì)胞一氧化氮合成酶平均密度下降，并可使血清睪酮水平明顯降低［4］。

1.2 雌性性腺損害 在雷公藤治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)女性患者出現(xiàn)閉經(jīng)，與下丘腦垂體卵巢軸的功能狀態(tài)有關(guān)。閉經(jīng)發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間與用藥劑量成正比。致閉經(jīng)的作用部位在卵巢，對(duì)卵巢的影響可能是細(xì)胞毒作用，也不排除對(duì)子宮內(nèi)膜的直接作用。服藥者血清卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)達(dá)正常人群絕經(jīng)期水平，造成高促性腺激素水平的臨床閉經(jīng)，抑制卵巢雌二醇(E2)的分泌［5］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察雷公藤多甙使雌鼠卵巢體萎縮，卵泡生長(zhǎng)少，部分被纖維組織所代替；黃體數(shù)量少；子宮內(nèi)膜明顯變薄，腺體減少；陰道粘膜顯著變?。?］。

1.3 雷公藤多甙抗生育活性的機(jī)制 雷公藤制劑導(dǎo)生育活性的作用機(jī)制目前尚不明確，研究表明，雷公藤可引起多種細(xì)胞的凋亡［8-9］，林科雄等在體外培養(yǎng)正常人外周血CD4+、CD8+T細(xì)胞中加入雷公藤甲素處理，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素既能誘導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞免疫、體液免疫的CD4+細(xì)胞凋亡，也能誘導(dǎo)抑制體液免疫、抗病毒、抗腫瘤的CD8+T細(xì)胞凋亡［10-11］。雷公藤制劑對(duì)睪丸組織的毒性作用可能即是由于引起睪丸組織凋亡相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡所致。另有研究表明［12］，雷公藤多甙對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞一氧化氮合酶(NOS)可能有抑制作用，通過(guò)實(shí)驗(yàn)中睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)皮型NOS(eNOS)和神經(jīng)元型NOS(nNOS)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)均有明顯減少(P＜0.01)，說(shuō)明雷公藤多甙是通過(guò)對(duì)eNOS和nNOS兩種酶抑制而減少NO產(chǎn)生，進(jìn)而影響正常生精過(guò)程，導(dǎo)致不育。

2 中藥拮抗雷公藤多甙對(duì)性腺的損害

楊靜嫻等［6］認(rèn)為雷公藤多甙所致的胃脘嘈雜不適、口干皮燥、女子閉經(jīng)、男子精子減少等為脾胃陰虛、腎陰不足所致。結(jié)合自身免疫性疾病和雷公藤多甙所致毒副作用的特點(diǎn)，綜合分析，自擬五子四物瓜石湯加減治療，該方由瓜蔞、石斛、白芍、川芎、生地、玄參、牛膝、覆盆子、益母草、澤蘭、麥冬、當(dāng)歸、五味子、菟絲子、枸杞子、車(chē)前子組成，可完全對(duì)抗雷公藤多甙對(duì)生殖上皮的損害。

胡兵等［7］運(yùn)用當(dāng)歸芍藥散拮抗雷公藤對(duì)雌鼠生殖系統(tǒng)的影響，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明服用雷公藤多甙同時(shí)服用當(dāng)歸芍藥散的雌鼠性動(dòng)周期略延長(zhǎng)，周期完整，LH水平上升。

羅雪芹等［13］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)五子衍宗丸、補(bǔ)陽(yáng)方、益氣活血方對(duì)雷公藤多甙所致的胸腺、睪丸萎縮均有明顯對(duì)抗作用。

導(dǎo)師于俊生教授根據(jù)雷公藤的毒副作用表現(xiàn)，前瞻性的提出其毒副作用的中醫(yī)病機(jī)關(guān)乎“精血受損，肝脾腎三臟功能失調(diào)”［14］，雷公藤之藥毒進(jìn)入人體后，一方面直接耗傷精血，使臟腑缺乏氣化的物質(zhì)基礎(chǔ)，而致臟腑功能失調(diào)；另一方面通過(guò)損傷臟腑，主要為肝脾腎，使精氣血津液的生成、輸布、排泄障礙，導(dǎo)致濕、痰、瘀、毒留于體內(nèi)，使損傷更重。如此惡性循環(huán)，以致隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，毒副作用越來(lái)越明顯，臟器受損越來(lái)越嚴(yán)重。并據(jù)此提出調(diào)補(bǔ)肝腎、健脾利濕、養(yǎng)血活血治則，以經(jīng)方當(dāng)歸芍藥散加熟地、肉蓯蓉組成益腎飲。在前期的研究中我們已經(jīng)證實(shí)，益腎飲與雷公藤多甙合用可減輕大鼠系膜增生性腎小球腎炎因應(yīng)用雷公藤多甙所致的肝腎損害［15］，提高血清白蛋白水平，且影響腎臟中TNFα、IL6的表達(dá)。

以雷公藤多甙造模引起大鼠生殖系統(tǒng)損傷的研究對(duì)我們也有所啟發(fā)。杜位良等［16］研究發(fā)現(xiàn)增精顆粒對(duì)雷公藤多甙所致大鼠附睪功能性指標(biāo)具有顯著改善和調(diào)節(jié)作用，ZJKL方組成為人參、當(dāng)歸、枸杞、菟絲子、淫羊藿、鹿角膠、益母草、車(chē)前子。劉保興等［17］通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃精贊育膠囊可顯著改善弱精子癥大鼠精子活力、活率及運(yùn)動(dòng)速度。雷公藤多甙造模后，軸絲的9+2結(jié)構(gòu)未受到明顯影響，而部分精子出現(xiàn)外周致密纖維排列紊亂，線粒體出現(xiàn)排列混亂、缺失、重疊排列等多種結(jié)構(gòu)變化。精子尾部線粒體結(jié)構(gòu)的改變，必將伴隨其中各種能量代謝酶的改變，如細(xì)胞色素氧化酶、琥珀酸脫氫酶、乳酸脫氫酶同功酶X等的含量改變，影響精子的供能，導(dǎo)致精子運(yùn)動(dòng)障礙，使生育力下降。而外周致密纖維排列紊亂，亦使精子失去其運(yùn)動(dòng)所必須的裝置，不能游走。治療后上述損傷的細(xì)胞器的形態(tài)和排列均可得到不同程度的改善。黃精贊育膠囊由黃精、何首烏、枸杞子、當(dāng)歸、敗醬草等藥物組成。李德忠等［18］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎毓麟湯具有顯著的對(duì)抗雷公藤多苷對(duì)雄性大鼠生精細(xì)胞的毒性，對(duì)損傷的生精上皮修復(fù)有明顯的促進(jìn)作用。補(bǔ)腎毓麟湯由熟地黃、何首烏、枸杞子、女貞子、淫羊藿、巴戟天、菟絲子、肉蓯蓉等中藥組成。

綜上所述，雷公藤多甙治療作用下對(duì)性腺的損害是不容忽視的問(wèn)題，如能積極研究出拮抗其抗生育活性的中藥，將會(huì)為治療帶來(lái)益處。目前的研究?jī)H限于根據(jù)毒副作用表現(xiàn)選用藥物來(lái)治療，而對(duì)于毒副作用的病機(jī)，以及對(duì)于中藥拮抗毒副作用的機(jī)制方面的研究比較欠缺，所以，為中藥拮抗雷公藤副作用找到理論、臨床及實(shí)驗(yàn)依據(jù)，對(duì)于研發(fā)中藥復(fù)方雷公藤制劑，更安全有效地應(yīng)用雷公藤多甙意義重大。