作者:朱福， 黃波，蘭軍文，唐志紅， 蔣慶淵，胡春燕，關雁，丁銀林

【摘要】 目的 評價國產硝苯地平控釋片治療高血壓病（EH）的臨床療效和不良反應。方法 采用隨機對照研究高血壓病病人120例， 60例給予國產硝苯地平控釋片(試驗組)，另外60例服用進口硝苯地平控釋片（對照組），均30～60mg，qd×8周。治療前后做人工血壓測定、24h動態血壓測定（ABPM）、血生化檢驗、血常規、尿常規及心電圖。結果 國產與進口硝苯地平控釋片總有效率分別為95％和97％，顯效率為78％和82％，2組比較差異無顯著性（P＞0．05）；2組服藥前、服藥后8周的24h、白晝和夜間的平均收縮壓、舒張壓明顯下降，差異有顯著性（P<0.01），國產與進口硝苯地平控釋片服藥后8周各時點收縮壓和舒張壓均較服藥前下降，差異有顯著性（P<0.01）。2組不良反應均輕微。試驗組和對照組的不良反應發生率分別為13.3％和11.7％，撤藥率分別為 1.7%和3.3%（P＞0.05），組間比較無統計學差異。結論 國產硝苯地平控釋片與進口硝苯地平控釋片一樣治療高血壓病有效、安全，不良反應少，而且有良好的耐受性，是輕、中度高血壓滿意的降壓藥物。 【關鍵詞】 硝苯地平控釋片；高血壓病；藥物評價 Domestic vs imported nifedipine controlled release tablets in treatment of essential hypertention 【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and adverse reactions of domestic nifedipine controlled release tablets in the treatment of essential hypertent5HZ〗Methods One hundred and twety patients with EH were included. A study randomized was conducted. Sixty patients were treated with domestic nifedipine controlled release tablets(Test group)， 30～60mg/d and another sixty patients were treated with imported nifedipine controlled release tablets(Control group) 30～60mg／d for 8wk. Blood pressure were taken before and after domestic vs imported nifedipine controlled release tablets treatment. 24 hour ambulance blood pressure， blood and urine routine， blood biochemics， ECG were examined before and after treatment.Results The total effective rate of domestic nifedipine controlled release tablets was 95%，remarkable effective rate of domestic nifedipine controlled release tablets was 78%； while those of imported nifedipine controlled relesse tablets were 97% and 82%， there was no significant difference(P＞0.05). Blood and urine routine， blood biochemics were unchanged before and after treatment ； the adverse reactions were mild. At the end of the 8th week， the two group the mean SBP/DBP of 24h， day-time and night-time were obviously decreased and had significant difference before and after taken(P<0.01). SBP and DBP were decreased and had significant difference at every time point of 24h-ABPM in treatment(P<0.01). The adverse reaction rates in test and control groups were 13.3% and 11.7% ， respectively， and the withdrawal rates were 1.7% and 3.3% ， respectively. No statistical significant difference (P>0.05) between the patients in test and control groups were found. Conclusion Domestic nifedipine controlled relesse tablets as well as imported nifedipine controlled relesse tablets is effective， safe and well tolerated in mild to moderate hypertensive patients. 【Key words】 nifedipine controlled relesse tablets； hypertention； drug evaluation 硝苯地平（nifedipine）作為最早的1、4雙氫吡啶類鈣通道阻滯藥，具有阻止鈣離子進入細胞膜，直接舒張血管平滑肌細胞，而起到擴張血管、降血壓的作用。與其他鈣通道阻滯藥相比，該藥具有生物利用度高、降壓療效顯著肯定的特點，但其半衰期短，達峰后持續時間較短［1］。自進口硝苯地平控釋片（nifedipine controlled realease tablets）上市來，已在40余國家及地區使用，主要適應證為高血壓、心絞痛，其克服了硝苯地平片的缺點，療效較為滿意，不良反應較少［2～4］。上海現代制藥股份有限公司，在國內首先成功生產了國產硝苯地平控釋片［3，4］，現與進口硝苯地平控釋片進行臨床治療對比研究，評價其治療原發性高血壓的臨床療效、不良反應及安全性。 1 臨床資料 1.1 病例人選標準 門診及住院病例診斷為高血壓病Ⅰ級和Ⅱ級的病人，血壓水平在以下范圍：舒張壓為90～110mmHg并且收縮壓<180mmHg，同時ABPM平均舒張壓85mmHg。病例年齡35～80歲。同意停用其他抗高血壓藥物及影響血壓的藥物，并且與醫生配合。 1.2 病例排除標準 收縮壓＞180mmHg或舒張壓＞110mmHg；高血壓合并視網膜3級及以上病變（K－W氏分級法）、腦病、腦血管病（6個月之內發病）、心肌梗死（6個月之內發病）、心力衰竭、器質性心臟病、糖尿病腎病；繼發性高血壓：主動脈狹窄、原發性醛固酮增多癥、腎臟病變、嗜鉻細胞瘤、皮質醇增多癥；大動脈瘤或夾層動脈瘤；妊娠；胃腸病變或胃腸手術后有可能影響藥物吸收；肝、腎功能受損：血清膽紅素在正常值上限的 1.5倍及以上；AST或（和）ALT在正常值上限2倍及以上；肌酐在正常值上限1.5倍及以上；對二氫吡啶類鈣通道阻滯藥過敏；精神性疾病病人，無自知力，不能確切表述病情；試驗期間同時服用可能影響血壓的其他藥物者。 1.3 病例剔除標準 未按設定要求服藥，無法判定療效；服用禁用藥；由于不良反應而終止用藥。 1.4 2組治療前基本情況 入選病例共120例，隨機分為2組。國產硝苯地平控釋片組60例，男40例，女20例，年齡（56±8）歲；體重（67±9）kg，高血壓病程(9±6)年，治療前收縮壓(150±11.2)mmHg，舒張壓（102±4.5）mmHg；進口硝苯地平控釋片組 60例，男36例，女24例，年齡（58±9）歲；體重（66±10）kg，高血壓病程(8±7)年，治療前收縮壓（156±9.8 ）mmHg，舒張壓（98±6）mmHg。治療前心率以及伴有冠心病、糖尿病和高脂血癥的比例均無統計學差異。 2 研究方法 2.1 試驗設計 采用隨機對照試驗進行研究，國產硝苯地平控釋片組給予受試藥物國產硝苯地平控釋片(商品名：欣然)，為上海現代制藥股份有限公司研制生產，生產許可證號為：國藥準字X20000079，進口硝苯地平控釋片組給予進口硝苯地平控釋片(商品名：拜新同)，為德國拜耳公司生產，生產許可證號為：國藥準字（2001）J－31號。試驗開始前若已服用降壓藥物的受試者，需停服原降壓藥，口服安慰劑2周后，進人臨床試驗期；近2周內未服用降壓藥的受試者可直接進人臨床試驗期。 2組均在每日晨醒后起床前服藥，開始劑量為30mg（1片），qd，周2未達效者，周3起加量至60mg（2片），每日最大劑量不超出60mg。總療程為8周。 2.2 臨床觀察項目和指標 治療前后進行常規體檢。血常規、尿常規、血生化及心電圖檢查。血壓由固定醫生測試，血壓單位mmHg，采用水銀柱血壓計，受試者測量前30 min內不喝濃茶或咖啡，受試者應先至少休息15 min，肌肉放松，呼吸自然。測量時受試者體位為座位，右上臂測量共3次，取舒張壓相差不超過4mmHg的2次，取其平均值作為血壓記錄，舒張壓以消音點（Korotkoff phase V）為準。血壓測定時間：治療前血壓是指停用原降壓藥后，服用安慰劑周2內3次血壓的平均值；治療期血壓是指周1，2，4，6內在服藥后3～4h測量所得的血壓值；治療結束血壓是指療程最后1周所測3次血壓平均值。在測血壓的同時觀察記錄癥狀、心率、心律變化。24Habpm：儀器設備使用無創性動態血壓監測儀。服藥前及服藥后8周末行ABPM各1次。ABPM設置為白晝（5：00～23：00）每30min測1次；夜間（23：00～5：00）每45min測1次；兩組均自9：00AM開始至次日9：00AM結束。 2.3 不良反應監測 根據治療前后的主訴癥狀、體征以及實驗室檢查結果進行比較后得出，并進行2組比較。 2.4 安全性評價 以不良反應發生率［計算方法：（發生不良反應的例數／總例數）×100％］及與用藥的關系進行評價。用藥后 1，2，4，8周分別觀察和記錄病人是否發生不良反應并分析與用藥的關系。 2.5 不適癥狀分級標準 不適癥狀按嚴重程度以5級標準進行評定：即0級——無不適；1級——輕度不適，未明顯影響日常生活與工作；2級——中度不適，影響日常工作和生活；3級——重度不適，明顯影響日常活動，需臥床休息；4級——危及生命。 2.6 中斷試驗 試驗過程中出現3級以上不適癥狀或其他嚴重不良反應者中斷試驗。撤藥率計算方法：（中斷試驗例數／總例數）×100％。 2.7 療效評價 按1998年心血管藥物臨床試驗評價方法的建議［5］。 2.8 統計學方法 治療前后計量資料采用t檢驗；療效分析采用Ridit分析。 3 結果 3.1 治療前后收縮壓、舒張壓和心率變化 與治療前比較，國產硝苯地平控釋片組收縮壓從(150±11.2) mmHg下降到(122±9) mmHg（P<0.01），舒張壓從(102±4.5) mmHg下降到(83±5.2) mmHg（P<0.01），心率無特殊變化；進口硝苯地平控釋片組收縮壓從(156±9.8) mmHg下降到 (127±9.8) mmHg（P<0．01），舒張壓從(98±6) mmHg下降到 (82±8.3) mmHg (P<0.01)，心率無特殊變化（P>0.05）。2組比較，治療前及治療后 1，2，4，6，8周收縮壓、舒張壓。心率之間均無統計學顯著差異。見表1。 3.2 2組降壓療效比較 2組之間降壓療效比較，經Ridit分析，差異無顯著性（P＞0.05）。見表2。

3.3 ABPM研究結果組內比較，服藥前、服藥后8周末ABPM記錄及心率平均值的變化 顯示：國產及進口硝苯地平控釋片在每日晨醒后起床前服藥1次， 服藥后8周末24h、白晝和夜間的平均收縮壓、舒張壓明顯下降，差異有顯著性（bP<0.05，cP<0.01）。但兩組間比較差異無顯著性（P＞0.05）。見表3。國產與進口硝苯地平控釋片服藥后8周各時點收縮壓和舒張壓均較服藥前下降，差異有顯著性（P<0.05）。見圖1，圖2。

3.4 ABPM晝夜節律變化 根據夜間血壓下降率［（白晝平均動脈壓均值-夜間平均動脈壓均值）100%/白晝平均動脈壓均值］，將研究對象分為構型者（夜間血壓下降率≥10%）和非構型者（夜間血壓下降率10%），國產硝苯地平控釋片組構型者與非構型者分別為43例、17例，進口硝苯地平控釋片組組構型者與非構型者分別為40例、20例，兩組服藥前、服藥后8周末比較，構型者與非構型者分布比例無明顯變化（P＞0.05）。 3.5 高血壓病程治療前后實驗室指標的變化 國產硝苯地平控釋片組與進口硝苯地平控釋片組在治療前后血常規，肝、腎功能，血糖，血脂等均無顯著性變化。 3.6 2組用藥劑量比較 國產硝苯地平控釋片組用30mg 46例，60mg 14例；進口硝苯地平控釋片組用30mg 41例，60mg 19例。國產硝苯地平控釋組與進口硝苯地平控釋組治療8周末服用藥物的劑量比較，經χ２檢驗，差異無顯著性（P＞0.05）。 3.7 不良反應 治療期間部分病人出現頭痛、水腫。面紅、心悸、頭暈、皮疹等不良反應，其中，應用國產硝苯地平控釋組中有8例發生11項次與用藥有關或可能有關的不良反應，發生率為13.3％，1例因嚴重頭痛而中斷試驗，撤藥率（中斷試驗）為1.7％。應用進口硝苯地平控釋組共有7例發生9項次與用藥有關或可能有關的不良反應，發生率為17％，2例因嚴重胃腸道反應而中斷試驗，撤藥率為3.3％。2種藥物不良反應發生率和撤藥率差異均無顯著性（P＞0.05）。 4 討論 硝苯地平控釋片在每日晨醒后起床前服藥1次，可控制血壓24h以上。尤其是對清晨病人醒后的血壓高峰期的血壓升高也能控制，該高峰期最易發生心、腦血管并發癥，故對病人有保護作用。研究表明，硝苯地平控釋片降壓作用的谷/峰比值較高，血壓平穩降低，已為國內外許多研究證實［ 6～11］。 本研究顯示國產硝苯地平控釋片治療高血壓病的總有效率為95%，其中顯效率78%，對照組進口硝苯地平控釋片總有效率為97％，其中顯效率82％， 2種藥物比較差異無顯著性，ABPM研究結果顯示：國產及進口硝苯地平控釋片在每日晨醒后起床前服藥1次， 服藥后8周末24h、白晝和夜間的平均收縮壓、舒張壓明顯下降，差異有顯著性（P<0.05，0.01），國產與進口硝苯地平控釋片服藥后8周各時點收縮壓和舒張壓均較服藥前下降，差異有顯著性（P<0.05）。表明國產硝苯地平控釋片的療效達到進口同種藥物的水平。心率雖有一定變化，但均在正常范圍，無臨床指導意義。各項實驗室指標如血常規、肝功能、腎功能、血糖、血脂無明顯改變。本研究結果表明，國產與進口硝苯地平控釋片引起的不良反應均以頭痛、水腫、面紅為最多。應用國產藥片者其中有1例因嚴重頭痛而中斷試驗；應用進口藥片者有2例因嚴重胃腸道反應而中斷試驗。國產和進口藥均未引起嚴重不良反應。2藥比較，各種不良反應發生率、不良反應總發生率及撤藥率均無統計學意義，表明國產硝苯地平控釋片的安全性與進口的同種藥物相仿。該觀察發現進口硝苯地平控釋片的不良反應少，大多數病人的不良反應在服藥過程中自行緩解，僅有個別病人因不良反應而采取治療措施或終止治療。但在用量上，國產硝苯地平控釋片同進口硝苯地平控釋片無明顯差別。 總之，國產硝苯地平控釋片作為新型長效的雙氫吡啶類鈣離子拮抗藥，與進口硝苯地平控釋片一樣，不但血壓下降平穩而持久，而且無反射性心動過速，不良反應少，有良好的耐受性，是輕、中度高血壓滿意的降壓藥物。

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