多年來，人們一直認為麻醉藥的效應隨其藥理作用消失而消失，一旦藥物消除，靶器官將恢復到以前的狀態。但越來越多的證據表明事實并非如此，在使用麻醉藥后可出現長期甚至永久的神經元和神經系統的改變。

目前已知麻醉和手術后可出現術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction ， POCD)，麻醉是其發病的可能危險因素之一。另外，有早期研究顯示麻醉和手術能促進阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease ， AD）的發病[1]，這表明圍術期因素可能是AD的危險因素之一。

POCD和AD都有記憶和認知能力下降的臨床表現且發病率都隨年齡的增加而增加。遲發性AD和POCD都有神經系統老化的基礎。已有研究表明一些圍術期因素，包括全麻藥可促發AD的疾病發生過程并可能因此促進AD的發病或導致POCD。因為POCD和AD發病的影響因素很多，限于篇幅，本文將僅就全身麻醉藥在POCD和術后AD發病中的作用及可能的共同發病機制作一綜述。

1 全身麻醉藥與POCD

POCD常發生于麻醉及手術后的數周或數月，多發生于老年人，是術后中樞神經系統并發癥之一，屬輕微的神經認知功能紊亂，表現為認知能力異常、記憶受損、焦慮、人格改變、精神錯亂等，嚴重者可出現癡呆。

1.1 POCD的發病情況

POCD的發生率可因病人的年齡、手術類型、各項研究設計的方法、對POCD的定義、所用神經心理測試的種類和檢測的時間不同而有很大的差別。對POCD發生率的統計表明其發生率隨術后時間的推移而逐漸減小，POCD在大多數病人是可逆的，一般在術后三個月就已恢復，但仍有少數患者存在長期甚至永久的認知功能障礙。

根據大量調查，POCD主要好發于心臟及一些大手術后，發病的年齡分布以大于60歲的老年病人為主。Moller等[2]研究發現:60 歲以上的患者行非心臟大手術后1 周POCD 的發生率為25.8 % ，3 個月時為9.9 %，并發現術中低血壓和缺氧與術后認知功能障礙程度無明顯相關關系。年齡越大術后發生POCD的風險越大，而在門診接受手術的患者術后發生認知功能障礙的要低于住院手術的患者[3]。

1.2 POCD的危險因素及發病機制

POCD的發病機制至今尚未明確。目前認為，術后認知障礙是在老年病人中樞神經系統退化的基礎上，由手術和麻醉誘發，多種因素聯合作用所致的神經功能減退，涉及到中樞神經系統、內分泌和免疫系統的紊亂。

研究發現年齡的增加、麻醉持續時間的延長、較低的受教育程度、第二次手術、術后感染、呼吸道并發癥是早期POCD的危險因素，但只有年度齡才是長期POCD的危險因素，隨著年齡的增長，認知功能的損害程度、術后認知功能障礙發生率也增加[4]。

1.3全麻藥在POCD發生中的作用

全麻藥的靶器官是腦，全麻病人表現為CNS功能的深度抑制，這讓人有理由懷疑全麻是POCD的危險因素，但奇怪的是臨床證據卻很少。大多數資料顯示在全身麻醉或局部麻醉下POCD的風險相似。ISPOCD對 364名接受大的、多數是矯形手術的老年病人進行一項隨機對照研究，研究在GA或RA下麻醉本身的作用。接受GA和接受RA組的POCD的發生率沒有區別。但Rasmussen等 [5]觀察了438例年齡在60歲以上的非心臟手術病人，隨機采用全身麻醉或局部麻醉觀察不同麻醉方式對病人術后1周和3個月認知功能的影響。結果發現局部麻醉可以減少術后1周認知功能障礙的發生率，不同的麻醉方式對老年病人術后3個月認知功能的影響沒有差別。

關于全麻藥對記憶認知的影響及其機制，已有了大量的研究，結果復雜而多樣，其中，亦有許多全麻藥影響記憶認知功能，改變或損害大腦而可能是POCD病因的依據。

1.3.1 靜脈麻醉藥

咪唑安定與異氟醚聯合使用會造成新生大鼠大腦部分區域神經細胞凋亡，從而影響成年后的學習認知功能[6]。Rasmussen等[7]認為老年病人POCD不能用血中苯二氮卓類濃度解釋。

氯胺酮是 NMDA受體的非特異性阻斷劑，低劑量時就能夠顯著抑制神經元煙堿受體功能，這兩種受體對LTP的產生、維持和學習記憶功能至關重要。麻醉手術后認知功能損害的可能原因是nAch受體受到抑制的結果。Morgan等[8]用雙盲、安慰劑對照觀察了54例健康志愿者給予0.4 mg/kg和0.8 mg/kg氯胺酮對記憶的影響。結果發現氯胺酮產生劑量依賴性的間斷記憶和工作記憶損害，使語義過程減慢，而對其他幾種記憶功能無影響，說明氯胺酮可產生選擇性的記憶損害。Taffe等[9]采用7只成年雄性恒河猴分別肌肉注射0.3mg/kg、1.0mg/kg、1.78 mg/kg氯胺酮對認知功能影響的觀察發現，氯胺酮可損害多種認知功能，包括視覺認知記憶、工作記憶等，且在劑量增大時對認知的損害作用更為明顯。王賢裕等[10]發現腹腔重復注射小劑量氯胺酮術后鎮痛對趾部切口術大鼠術后l周和3周的空間學習及記憶能力有明顯損害，同時伴有NMDAR亞單位的改變。認為NMDAR表達的改變可能是氯胺酮導致認知功能損害的原因之一。

O’Gorman等[11]在被動回避實驗中發現低劑量丙泊酚使大鼠產生順行性遺忘，當增加到麻醉劑量時則產生逆行性遺忘作用，并認為這種對長期記憶形成的影響可能與丙泊酚對基因轉錄的調制作用有關。Kingston等[12]研究發現異丙酚能抑制NMDA受體NR1亞基磷酸化從而影響NMDA受體功能。而NR1絲氨酸磷酸化增加谷氨酸能神經傳遞抑制NMDA受體的失活。劉毓和等[13]研究發現咪唑安定、異丙酚對老年大鼠認知功能沒有明顯影響，氯胺酮對老年大鼠認知功能有短暫的抑制作用，藥物引起的海馬NR1、NR2B mRNA 表達的變化與認知功能無關。可能只有當NMDA受體的表達降低到一定的程度時才對認知功能產生影響，而且隨藥物的代謝NMDA受體數量會逐漸增加。

1.3.2 吸入麻醉藥

異氟醚增強GABA 受體活性，促進其激活；抑制NMDA受體、神經元煙堿受體和中樞毒蕈堿樣乙酰膽堿受體功能，對學習記憶和認知功能產生廣泛影響。異氟醚單獨使用或與咪唑安定、氧化亞氮聯合使用會促進新生大鼠部分區域神經細胞凋亡，影響其成年后的學習記憶和認知功能[6]。Culley等[14]通過大鼠放射性迷宮實驗發現在吸入1.2%的異氟烷和70%的N2O 2 h后，能夠增強青年動物對已建立空間學習記憶的鞏固，抑制老年動物的空間認知功能；但對于新空間學習記憶的獲得和執行，這種聯合麻醉對成年和老年大鼠同樣具有長期破壞作用。由于吸入性麻醉藥在體內排除迅速，大鼠在吸入揮發性麻醉藥24 h后藥物已經完全從體內排除，故不能用藥物殘余作用來解釋吸入性麻醉藥對大鼠學習記憶的影響。吸入性麻醉藥如異氟烷是強效nAch受體抑制劑，因此上述作用可能是對nAch受體抑制所致。該結果有助于理解長期POCD發生機制。王賢裕等[15]發現吸入1. 5 %異氟烷2 h對大鼠趾部切口術后1 周和3 周空間學習記憶無明顯影響。Wei等[16]研究顯示異氟烷可誘導皮質神經元細胞毒性和凋亡，而七氟醚無此作用。

通過蛋白質組分析發現短期使用地氟醚能夠較長時間的改變大鼠腦細胞內部分蛋白質表達，這表明吸入麻醉藥物可能具有長期影響神經中樞的作用[17]。

Jungwirth等[18]研究顯示雖然氙氣（xenon）有神經保護作用，但在體外循環（CPB）和腦空氣栓塞（CAE，0.3μl/次，反復多次）模型鼠實驗中發現， 56%氙氣可損害CPB-CAE組大鼠的術后神經和認知功能，持續時間達14d，原因是氙氣可使氣泡體積增大。

2 全身麻醉藥與AD

AD首次于1907年由精神病學家Alois Alzheimer描述報道。AD病人臨床上表現為慢性進行性癡呆、記憶喪失，常隱匿發病。AD病人的特征性病理改變是神經元細胞外Aβ沉積所致的老年斑和神經元胞漿內tau蛋白磷酸化所致的神經纖維纏結。病理上還表現有病人出現彌漫性腦皮質萎縮伴腦室系統的中等擴大以及腦動脈血管壁Aβ沉積。研究發現患者腦脊液Aβ42的降低和tau蛋白的升高有助于AD的早期診斷。AD的病因或危險因素包括：年齡、遺傳、環境、飲食、鋁、創傷等。最近，麻醉藥被認為促發了AD的發病過程，老年病人的麻醉可能是AD的危險因素之一。

2.1 麻醉手術后AD的發生情況

雖然至今尚未明確麻醉與術后AD的出現和加重相關，但已有報道麻醉和手術能促進AD的發病[2]。Lee等[19]研究發現冠脈搭橋術與經皮冠脈成形術相比術后出現AD的風險增加。但一項評估麻醉與AD之間聯系的回顧性病例對照研究表明麻醉未增加其后AD的風險，認為全麻與AD缺乏聯系[20]。

2.2 AD的發病機制

已有研究顯示APP、PSEN1、PSEN2三個基因的突變是家族性AD（FAD）主要發病原因，而APOE-ε4基因突變是遲發性AD的風險因子。最近，新的基因如α2M、IDE 和 UBQLIN1也被認為可能AD基因。APP到Aβ的降解過程被認為AD發病過程中的關鍵。Aβ生成和清除的不平衡導致了Aβ的聚集，啟動了AD的發病過程。許多因素如鋅、銅、和已確定的遲發性AD的風險因子，APOE都能導致Aβ寡聚化。

還有越來越多的證據表明caspase激活和細胞凋亡以及突觸功能障礙參與了AD的發病過程。Aβ可通過激活caspase裂解tau蛋白使tau蛋白磷酸化。其它如tau基因突變、NFG、Pin1也可導致tau蛋白磷酸化。Aβ表達增加還可導致神經元（包括膽堿能神經元）凋亡和Ach合成減少而產生學習認知障礙。Aβ能減少谷氨酸能神經傳遞及抑制突觸可塑性。衰老、環境等因素還可能通過自由基損傷、鈣離子紊亂、胞外谷氨酸聚集導致AD的發病。

2.3 麻醉藥在促發AD發病機制過程中的作用

2.3.1靜脈麻醉藥

Eckenhoff等[21]在體外研究中發現高濃度的異丙酚可增加嗜鉻細胞瘤細胞中Aβ寡聚化并產生細胞毒性。Palotas等[22]使用western-blot和RT-PCR測定大鼠腹腔內注射異丙酚和硫賁妥鈉后其腦內APP蛋白和mRNA水平，結果未發現明顯變化。Kalman等[23]發現大鼠腹腔內注射地西泮或咪達唑侖后，western-blot法測定鼠腦內APP濃度無明顯改變。認為就APP代謝而言（APP及其衍生物在AD發生中起關鍵），使用地西泮或咪達唑侖相對安全。

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