【關(guān)鍵詞】 兒科 臨床藥理學(xué)

感謝《兒科藥學(xué)雜志》編輯部， 邀請我為專家論壇欄目撰稿， 題目是兒科臨床藥理相關(guān)問題。我很期待這樣的研討，因?yàn)閮嚎婆R床藥理學(xué)是一個新興學(xué)科，在國際上較成人臨床藥理學(xué)發(fā)展滯后，我國兒科臨床藥理工作者太少了。本人雖長期致力于該領(lǐng)域的探索，也有了些許研究成果和專著，但頗感舉步維艱。為了促進(jìn)我國兒科臨床藥理學(xué)發(fā)展，結(jié)合我們的實(shí)踐和體會，簡述其概念、特點(diǎn)和任務(wù)，同時選擇了三篇相關(guān)稿件共同發(fā)表，以期拋磚引玉、開拓思路、增強(qiáng)信心，為我國兒科臨床藥理學(xué)的發(fā)展盡綿薄之力。

1 臨床藥理學(xué)概念

臨床藥理學(xué)（clinical pharmacology）是藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)密切結(jié)合的一門學(xué)科，研究內(nèi)容是藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物相互作用規(guī)律。臨床藥理學(xué)以懂藥理知識的臨床醫(yī)師為主體，主要任務(wù)是新藥臨床試驗(yàn)和臨床合理用藥，也包括市場藥物再評價(jià)、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測、科研教學(xué)與培訓(xùn)等任務(wù)。兒科臨床藥理學(xué)屬臨床藥理學(xué)的一個分支［1］。

臨床藥學(xué)（clinical pharmacy）是藥學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)密切結(jié)合的一門學(xué)科，研究如何對病人實(shí)施有效、安全、合理用藥的問題。臨床藥學(xué)以臨床藥師為主體，提供醫(yī)師和患者合理用藥的科學(xué)信息和藥物治療評估的相關(guān)知識，使藥物治療和疾病預(yù)防達(dá)最優(yōu)化。

臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)是60年代新崛起的兩個姊妹學(xué)科，相互滲透非常突出。其對象都是病人，目的都是以病人為本，指導(dǎo)個體化藥物治療，只是各有其側(cè)重而已。合理用藥是一個復(fù)雜的臨床問題，難度大、涉及面廣，需要醫(yī)藥工作者密切協(xié)作和共同承擔(dān)。

2 兒科臨床藥理學(xué)特點(diǎn)

兒童發(fā)育特點(diǎn)：兒童不是成人的縮影，生長發(fā)育迅速是整個兒童期的重要特點(diǎn)；身高、體重、體表面積、細(xì)胞外液、蛋白結(jié)合率、肝、腎和內(nèi)分泌功能等都處于動態(tài)變化之中而漸趨成熟；藥物的吸收、分布、代謝和排 泄功能日臻完善。

需獲得兒童自己的藥代動力學(xué)參數(shù)：因倫理原因新藥試驗(yàn)不能首先在兒童身上進(jìn)行，Ⅰ期（自愿者）臨床試驗(yàn)兒童資料很難得到；藥時曲線需要侵入性的多次采血，其傷痛和負(fù)擔(dān)不能為兒童和父母所接受，上市后藥物兒童研究也很少，由此導(dǎo)致兒童藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）資料嚴(yán)重匱乏。兒童的生長發(fā)育特點(diǎn)決定了兒童藥物代謝規(guī)律不但與健康成人和成人患者有很大區(qū)別，就是兒童各發(fā)育階段也不盡相同，如茶堿（年齡越小，Vd越大，t1/2越小）等，建立兒童自己的PK/PD參數(shù)庫迫在眉睫。

兒科臨床藥理亟待發(fā)展：新藥只完成成人試驗(yàn)即可獲批進(jìn)入市場，真正研發(fā)兒童專用藥品的機(jī)構(gòu)很少，所以很多藥物對兒童的耐受性、安全性和PK等是未知數(shù)。沒有經(jīng)過兒童臨床試驗(yàn)的藥物上市后卻能直接應(yīng)用到兒童身上，可見兒童用藥風(fēng)險(xiǎn)較成人大得多。這引起了眾多兒童家長、醫(yī)學(xué)專家和政府部門越來越多的關(guān)注［2］。美國FDA已修訂條款，規(guī)定凡是未經(jīng)兒童臨床試驗(yàn)的新藥不能用于兒童；英國也正大力培養(yǎng)更多的兒科臨床藥理學(xué)家。

3 兒科臨床藥理學(xué)任務(wù)

3.1 新藥臨床試驗(yàn)（clinical trail）

新藥臨床試驗(yàn)是成人臨床藥理學(xué)的首要任務(wù)。60年代震驚全球的西德反應(yīng)停事件，引起各國政府和醫(yī)藥界的高度重視，從而確立了新藥臨床試驗(yàn)的重要地位，目的是對新藥人用的安全性和有效性作出客觀評價(jià)。臨床試驗(yàn)分I～I(xiàn)V期進(jìn)行，必須首先得到倫理委員會和SFDA審批，然后在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理學(xué)家指導(dǎo)下進(jìn)行。兒童可以進(jìn)行上市后藥物再評價(jià)（IV期）。

抗癇靈（antieplepsirine，AES）是我國70年代經(jīng)民間驗(yàn)方研發(fā)的抗癇新藥，因上市后的臨床療效具有爭議，衛(wèi)生部立標(biāo)對該藥進(jìn)行再評價(jià)。我們中標(biāo)后作了精心設(shè)計(jì)，臨床上采用雙盲交叉對照研究，對58例難治性癲癇患兒的療效與不良反應(yīng)前瞻性觀察6～12月，實(shí)驗(yàn)室研究AES對兩種點(diǎn)燃大鼠模型的抗癇作用。結(jié)果顯示：AES對全面性癲癇發(fā)作有效（安慰劑效應(yīng)達(dá)40％），無明顯毒副作用；AES對抗PTZ點(diǎn)燃有效且呈劑量依賴性，但對AM點(diǎn)燃全然無效；臨床與基礎(chǔ)研究結(jié)果一致，即AES的抗癇作用具有發(fā)作類型的選擇性［3，4］。該研究是我國兒科第一例用RCT方法完成的藥物臨床試驗(yàn)（符合循證醫(yī)學(xué)I級證據(jù)），科學(xué)評價(jià)了AES，指導(dǎo)了該藥在臨床的合理應(yīng)用，同時為將來兒科新藥臨床試驗(yàn)提供了經(jīng)驗(yàn)和思路。新藥臨床試驗(yàn)促進(jìn)了成人臨床藥理學(xué)的飛速發(fā)展，而兒童臨床藥理試驗(yàn)基地發(fā)展和建設(shè)還不盡人意，如何遵循《赫爾辛基宣言》和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，建立和完善兒童新藥臨床試驗(yàn)和上市后藥物再評價(jià)程序，尚待國家政策謹(jǐn)慎做好。

3.2 治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）

TDM是通過測定血藥濃度，運(yùn)用臨床藥理學(xué)原理和計(jì)算機(jī)軟件求算出藥代動力學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個體化給藥方案，以使藥效達(dá)到最高、不良反應(yīng)減至最低。我們在1978年開始TDM工作，2002年建立北京大學(xué)TDMCT中心，為兒童合理用藥作了大量探索和實(shí)踐。體會到要做好TDM必須強(qiáng)調(diào)三點(diǎn)：（1）血藥濃度測值必須準(zhǔn)確。目前常用監(jiān)測方法是FPIA和HPLC，方法學(xué)的精密度、準(zhǔn)確度、靈敏度、特異性要符合標(biāo)準(zhǔn)， 需要質(zhì)控來保證（需參與國內(nèi)國際室間質(zhì)控）。（2） 具體測值需做合理解釋。TDM不同于一般的臨床檢驗(yàn)，只報(bào)告有效范圍是不夠的。最好采用專用TDM申請單和報(bào)告單，明示有效范圍、中毒濃度、單位變換（μg/mLmol/L），結(jié)合具體病人用PK/PD知識解釋測值意義；對劑量調(diào)整等作出分析和建議。(3) 指導(dǎo)個體化治療是TDM的核心。醫(yī)生是個體化方案的最終制定者和執(zhí)行者，應(yīng)能掌握全面情況，既懂疾病和患者特點(diǎn)，也要了解藥代動力學(xué)參數(shù)（Ka、Vd、Cl）；做到TDM 指征明確，只有治療指數(shù)小、代謝個體差異大的藥、診斷或處理中毒、多藥合并應(yīng)用、鑒別依從性時才做監(jiān)測；懷疑中毒時測峰濃度，觀察療效時測穩(wěn)態(tài)谷濃度；合并用藥影響（酶誘導(dǎo)劑、酶抑制劑）要予以充分重視；一旦出現(xiàn)問題能從儀器誤差、采血時間、時效關(guān)系、量效關(guān)系、代謝差異等進(jìn)行綜合分析。可參考本期高璇《兒科臨床藥師在治療藥物監(jiān)測中的作用》一文。

3.3 群體藥代動力學(xué)(Population pharmacokinetics， PPK)

個體化用藥需要個體PK參數(shù)，要得到個體PK參數(shù)的經(jīng)典做法是：一次服藥后不同時間連續(xù)采血8～13次，測定血藥濃度并用專業(yè)軟件計(jì)算出參數(shù)。這種多次大量取血方法在兒科不適用。新方法是PPK：研究PK群體參數(shù)的原理、計(jì)算方法和臨床應(yīng)用，即收集大量病人的生物學(xué)資料和零散的血藥濃度數(shù)據(jù)，應(yīng)用專業(yè)軟件建立PPK模型，由Bayesian反饋法和1～2個實(shí)測值擬和運(yùn)算，即可獲得個體PK參數(shù)。其最大優(yōu)點(diǎn)是：免除病人頻頻取血的痛苦，能分析固定效應(yīng)（身高、體重、肝功能等）和隨機(jī)效應(yīng)（個體間、個體內(nèi)）對每個參數(shù)的影響，還能預(yù)測病人血藥濃度，更加優(yōu)化個體給藥方案。尤其有益于特殊群體——兒童、老人、孕婦、肝腎功能受損和危重患者。自2000年以來，我們陸續(xù)建立了氨基糖苷類、抗癇藥物VPA、CBZ、CBZE、LTG的兒童PPK模型和PK/PD結(jié)合模式，指導(dǎo)臨床合理用藥。當(dāng)然做PPK需要有TDM基礎(chǔ)、充足病源、PK/PD知識及專業(yè)軟件等。可參考本期劉穎《群體藥代動力學(xué)在兒童藥物治療中的應(yīng)用》一文。

3.4 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測

藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction， ADR）指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，一般分為A類和B類反應(yīng)。A類反應(yīng)與劑量有關(guān)是可預(yù)期的，包括過度作用、副作用、毒性反應(yīng)、首劑反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、停藥綜合征。B類反應(yīng)與常規(guī)藥理作用和劑量無關(guān)，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應(yīng)等機(jī)制，難以預(yù)測，包括過敏、致畸、致癌、致突變、耐受、依賴等。ADR可導(dǎo)致機(jī)體的功能或器質(zhì)性損害即藥源性疾病，藥源性疾病就是ADR的突出表現(xiàn)。

“是藥三分毒”，藥物的毒副作用是不可避免的，但醫(yī)生應(yīng)運(yùn)用臨床藥理知識將這種負(fù)面效應(yīng)降低到最小［5］，對上市后藥物ADR監(jiān)測也是臨床藥理學(xué)的一項(xiàng)常規(guī)工作。美國FDA藥物使用經(jīng)驗(yàn)處專門負(fù)責(zé)收集上市新藥ADR報(bào)告，現(xiàn)我國ADR監(jiān)測已在各大城市正式開展，我院連續(xù)數(shù)年獲北京市不良反應(yīng)監(jiān)測冠軍。可參考本期梁雁《兒童藥物不良反應(yīng)及相關(guān)因素》一文。

3.5 基礎(chǔ)臨床科研

很多科研項(xiàng)目在臨床條件下研究受限，所以基礎(chǔ)科研還是十分需要的。其實(shí)對臨床基礎(chǔ)科研，臨床醫(yī)師和藥師具有優(yōu)勢，因?yàn)橹苯咏佑|病人。我們建立了一系列癲癇動物模型和實(shí)驗(yàn)方法，完成了眾多自然科學(xué)基金科研項(xiàng)目：發(fā)育藥代動力學(xué)、藥物相互作用、不良反應(yīng)、認(rèn)知影響、耐受性和依賴性、中藥抗癇性、免疫機(jī)制、酶學(xué)機(jī)制、受體分子機(jī)制等。臨床和基礎(chǔ)研究結(jié)果相互印證，其內(nèi)在規(guī)律驚人相似，促進(jìn)對疾病認(rèn)識不斷深化，為合理用藥和提高病人生活質(zhì)量提供服務(wù)。但宗旨必須是科研課題來源于臨床，科研結(jié)果直接為臨床服務(wù)。

4 臨床藥理學(xué)進(jìn)展

隨著國際環(huán)境的和諧和新技術(shù)的開發(fā)，新藥日新月異，交叉學(xué)科知識相互融合，促進(jìn)了臨床藥理學(xué)和相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展，為臨床合理用藥提供了理論和實(shí)踐指導(dǎo)。

新方法學(xué)：GC/MS、LC/MS、GC/(LC)/MS/MS等更先進(jìn)的新方法，使得藥物測定更準(zhǔn)確、快速和微量，某些國家已將其應(yīng)用到常規(guī)TDM，但因費(fèi)用昂貴在我國普及尚待時日。TDM監(jiān)測的藥物品種和數(shù)量在增加，游離血藥濃度、新藥監(jiān)測、中草藥PK等在拓寬，PPK、PK/PD開始在特殊群體開展，美國FDA已同意對嬰兒和腫瘤患者采用NONMEM法進(jìn)行新藥臨床評價(jià)。

臨床毒理學(xué)：近來受到越來越多的重視，從篩查毒物到興奮劑、毒品、藥物濫用、法醫(yī)鑒定及毒代毒理學(xué)研究等。

藥物流行病學(xué)：應(yīng)用流行病學(xué)方法研究人群中藥物的應(yīng)用及效果，以及病人自身臨床特征對藥物治療的影響。醫(yī)生先權(quán)衡用藥可能給病人帶來的危險(xiǎn)/效益比后再開處方，促進(jìn)合理用藥。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)：藥物學(xué)與經(jīng)濟(jì)學(xué)相結(jié)合的新興學(xué)科，研究方法主要有四種：最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析和成本效益分析；可為藥品費(fèi)用的合理使用、藥品市場營銷和政府藥物政策提供依據(jù)。

藥物時辰學(xué)：研究不同時間給藥導(dǎo)致的藥代、藥效差異。人體生理參數(shù)和生化指標(biāo)呈周期性波動，這種節(jié)律變化對藥物作用影響很大。如蛋白結(jié)合率，卡馬西平下午2～8點(diǎn)最小，丙戊酸凌晨2～6點(diǎn)最小，此時游離型藥物比例就大，直接影響療效。針對患者病情選擇最佳給藥時間，能使藥物發(fā)揮最大效能，同時不良反應(yīng)最小。

藥物遺傳學(xué)：研究遺傳因素及遺傳變異對藥物的影響。因病人的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及受體的遺傳缺欠，導(dǎo)致藥物代謝酶活性、轉(zhuǎn)運(yùn)體能力大小、藥物受體敏感性等存在個體差異。人的基因信息一生不變，只要事先了解病人藥物代謝酶基因型，就可個體化用藥。如HLAB*1502基因型陽性的病人，就不應(yīng)服用卡馬西平，因用后發(fā)生SJS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)比未帶該基因病人高193倍。

5 差距與困境

目前全社會不合理用藥情況嚴(yán)重，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病發(fā)生率穩(wěn)步上升。WHO指出，全球三分之一病人的死亡源于不合理用藥而非疾病本身；我國專家認(rèn)為臨床病人30％用藥不合理，但尚未引起重視。以TDM為例，它是臨床藥學(xué)和臨床藥理學(xué)重要任務(wù)之一，雖然衛(wèi)生部早就規(guī)定三級醫(yī)院必須開展TDM（是評選三甲醫(yī)院的重要指標(biāo)），但三十多年過去效果仍不理想，最近全國121所三級醫(yī)院TDM調(diào)查結(jié)果如下：經(jīng)常開展的醫(yī)院21.95%，偶爾開展的醫(yī)院26.13%，尚未開展的醫(yī)院51.95%;能監(jiān)測兩種藥物的醫(yī)院43.3%，能監(jiān)測5 種藥物的5%。不少醫(yī)院雖開展TDM，但監(jiān)測藥物品種很少，標(biāo)本量有限，只能提供測值，不能合理解釋和指導(dǎo)個體化治療。

此外，缺乏臨床藥師、醫(yī)生參與TDM少、相關(guān)論文和科研成果少、國際會議參與少、國際學(xué)術(shù)交流少、臨床科研基金少、過分追求經(jīng)濟(jì)效益等都是目前存在的問題。如何提高認(rèn)識、轉(zhuǎn)變觀念、理順機(jī)制？值得深思!

6 兒科臨床藥理學(xué)展望

兒童是世界的未來，中國擁有4億兒童，他們需要健康、醫(yī)藥保障和合理用藥，不能等閑視之。合理用藥是指安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)。兒科藥理學(xué)從兒科藥物的研發(fā)、臨床評估、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)監(jiān)測、合理用藥培訓(xùn)等各個環(huán)節(jié)都需要嚴(yán)格把關(guān)。新藥臨床試驗(yàn)、治療藥物監(jiān)測、群體藥代動力學(xué)、藥物遺傳學(xué)等是合理用藥的有力工具。

學(xué)科的發(fā)展離不了學(xué)術(shù)大環(huán)境，國際治療藥物監(jiān)測和臨床毒理學(xué)會、國際藥理學(xué)會、國際藥學(xué)學(xué)會、國際兒科學(xué)會等組織的國際學(xué)術(shù)會議，都有兒科合理用藥的重要內(nèi)容。《中國臨床藥理學(xué)雜志》、《中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志》，尤其中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會兒科藥學(xué)專業(yè)組和《兒科藥學(xué)雜志》以及多家兒科雜志更是與兒科合理用藥息息相關(guān)的重要平臺，我們應(yīng)積極參與，相互學(xué)習(xí)。

兒科臨床藥理學(xué)任重道遠(yuǎn)，非常高興這個事實(shí)已受到全球關(guān)注。2006年6月在上海召開了首屆國際兒科藥理會議，大會鮮明的主題是兒科藥理面臨的國際挑戰(zhàn)［5］。15個國家200余名代表，國際兒科藥理專家30余人、國內(nèi)兒科藥理專家8人應(yīng)邀發(fā)言，對該領(lǐng)域面臨的問題、方向及熱門話題進(jìn)行了深入的研討，這是一個良好開端。相信在政府政策的關(guān)懷下，醫(yī)藥同道團(tuán)結(jié)奮斗，兒科臨床藥理學(xué)事業(yè)一定能發(fā)展壯大。