【摘要】 目的： 觀察拉米夫定（LAM）與阿德福韋酯（ADV）聯合應用和單用ADV治療LAM耐藥慢性乙型肝炎患者的療效和安全性. 方法： 拉米夫定耐藥（LAMR）HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者84例，隨機等分為A，B兩組，每組42例，分別以ADV與LAM聯合與單獨用ADV進行治療. LAMR HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者62例，隨機等分為C，D兩組，每組31例，分別以ADV與LAM聯合與單獨用ADV進行治療. 觀察治療12， 24， 36， 48 wk時的ALT復常率、HBVDNA陰轉率、HBeAg的陰轉率及血清學轉換率、治療過程中的不良反應. 結果： 治療結束時，ALT復常率、HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率及血清轉率，A，B兩組間差異有統計學意義（P<0.05），A組均優于B組；C， D兩組雖然治療后ALT復常率和HBV DNA轉陰率較高，但組間差異無統計學意義. 結論： ADV聯合LAM及ADV單藥治療LAM耐藥慢乙肝患者均有較好的療效. 雖然HBeAg陰性患者使用ADV單藥與聯合用藥的療效差別無統計學意義，但聯合用藥可減少病毒突破及生化反彈，減少耐藥性的發生，其安全性良好.

【關鍵詞】 阿德福韋酯；拉米夫定；肝炎，乙型，慢性；藥物療法，聯合；抗藥性

0引言

我國有慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者約3 000萬人，預測15%～40％最終發展為肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌. 研究表明HBV DNA持續高hbv_dna水平是乙肝疾病進展的主要根源［1-2］. 抗病毒治療可延緩疾病發展己成為共識，拉米夫定（LAM）在抑制病毒、控制病情、改善預后等方面效果明確，但病毒對拉米夫定耐藥后可引起肝病進展，甚至肝衰竭［3］，因此已成為治療的嚴重問題. 本文比較了LAM加用阿德福韋酯（ADV）或換用ADV治療LAM耐藥患者的療效和安全性，以尋求對LAM耐藥患者更理想的治療方法.

1對象和方法

1.1對象200510/200610在我院住院治療及門診治療的慢性乙型肝炎患者146例，所有患者均符合2005年中華醫學會肝病學分會、感染病學分會聯合修訂的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標準［1］. 年齡16～62歲，且LAM治療超過6 mo，LAM治療后HBV DNA由陰轉陽，或大于2 log10 Copies/mL，伴ALT再次升高，YMDD（酪氨酸蛋氨酸天門冬氨酸天門冬氨酸）變異檢測陽性（天根生化科技有限公司試劑）；但排除近3 mo內用過胸腺肽α1、苦參素、干擾素等，抗 HAVIgM、抗HCV、抗 HDV、抗HEVIgM陽性，自身免疫性肝炎、肝硬化、肝細胞癌、脂肪肝、腎功能異常及其他疾病或酗酒，中斷服藥. 拉米夫定100 mg/片，阿德福韋酯10 mg/片. 試劑：用于檢測YMDD變異的試劑MJ ResearchV2.0，購自美國MJ Remrch有限公司.

1.2方法

1.2.1治療方案和隨訪觀察將入選病例146例分為HBeAg陽性組（84例）和HBeAg陰性組（62例）. HBeAg陽性組隨機等分為A，B兩組，每組42例；HBeAg陰性組隨機等分為C，D兩組，每組31例；A組和C組繼續予LAM 100 mg/d，同時予ADV 10 mg/d，口服；B組和D組停用LAM，換用ADV 10 mg/d治療48 wk.

所有病例分別在基線，第12，24，36，48 wk末進行隨訪，包括不良反應、查體、HBV DNA定量、HBeAg/抗HBe檢測、肝功能、腎功能、血常規、尿常規等. HBV DNA定量和HBeAg/抗HBe檢測由第四軍醫大學基因研究所完成；PCR產物由上海申工公司測序. HBV DNA定量最低檢測下限為1×103 Copies/mL；HBeAg/抗HBe檢測采用Abbott酶聯免疫吸附方法，肝功能、腎功能、血常規、尿常規由本院檢驗科按常規操作檢測.

1.2.2療效評價及安全性療效評價主要指標有HBV DNA轉陰率、ALT復常率和HBeAg轉陰率. 安全性評價指標為整個治療過程中的不良反應發生.

統計學處理：對計數資料組間率（或構成比）的比較采用卡方檢驗，對計量資料組間均數的比較采用t檢驗.

2結果

2.1患者基線資料比較患者基線資料相當(表1). A，B兩組在年齡、體質量、ALT、HBVDNA含量及性別構成均未見統計學差異（P＞0.05）；C，D兩組基線資料亦均未見統計學差異（P＞0.05）. 組間具有可比性. 表1患者基線資料比較

2.2ALT復常率患者ALT復常率見表2. 治療滿12 wk時，HBeAg陰性患者Ａ組復常率高于Ｂ組，差別有統計學意義（P=0.040）；較基線ＡLＴ輕度升高者在Ａ組有２例、Ｂ組有6例. Ｂ組有３例患者出現ＡLＴ升高超過基線正常值５倍，但無臨床癥狀加重. HBeAg陰性患者12 wk時，ALT復常率Ｃ組和Ｄ組間差別無統計學意義（P=0.799）. 以后A，B，C，D各組隨療程延長，ALT復常率趨增，但組間比較均無統計學意義（P＞0.05）. 表2各組ALT復常率

2.3HBV DNA轉陰情況HBV DNA轉陰情況見表3. 從12 wk始不同治療階段A組較B組HBV DNA轉陰率的差別均有統計學意義：12 wk（P=0.016），24 wk（P=0.008），36 wk（P=0.04），48 wk（P=0.005）；而C，D隨著療程延長各組陰轉率增加，但組間比較均無統計學差異. 48 wk時，在A，B兩組分別出現1例，6例病毒反彈，經測序B組1例存在N236T位點變異. 表3各組HBV DNA轉陰情況［

2.4A，B 兩組HBeAg/抗HBe血清學變化A， B兩組血清HBeAg轉陰率和血清學轉換率結果表明，不同治療階段，A， B兩組比較均有統計學意義，A組高于B組(表4).

2.5安全性分析兩組治療過程中，A組有1例出現惡心腹脹，B組1例出現頭痛、惡心，但無因不良反應停止治療，檢驗兩組均未出現血肌酐異常者. 表4A，B兩組血清HBeAg/抗HBe變化

3討論

本文結果顯示：A，B，C，D各組治療48wk時，患者ALT的復常率分別為76%，57%，90%，87%；HBV DNA陰轉率分別為80%，55%，87%，84%；A，B兩組HBeAg陰轉率分別為16.7%，2.3%，均提示對LAM耐藥患者無論聯合用藥還是單用ADV均有很好的療效，隨病程延長，療效提高. 在HBeAg陽性患者中，兩組在ALT復常率、HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率及血清轉換率，A組均優于B組，此結果與國外文獻報道一致［2-3］.

在治療效12 wk后，B組中3例(12.6%)出現ALT升高，超過基線5倍正常值. 因此單用ADV不能排除有ALT復升及肝病發作的危險，國外曾有類似報道［4］. 由于ADV治療LAMR慢乙肝患者可以使乙肝病毒的耐藥變異株得到抑制，但對野毒株作用較弱，因此，野毒株已成為慢乙肝患者體內的優勢株. 本文研究結果顯示：治療48 wk后B組6例(14%)，A組1例(2.3%)出現病毒學突破，可能與單用ADV能抑制LAM耐藥突變株復制，而聯合用藥即可抑制LAM耐藥突變株復制，又對野毒株有較好的療效有關. 在B組的6例中有1例出現N236T位點變異，A組未發現與耐藥有關的基因突變，聯合用藥可能會減少突變.

ADV的腎臟病變是值得關注的問題. 本文對各組腎臟病情的觀察說明ADV10 mg/d治療48 wk，不管聯合用藥還是單用藥治療均未發現血肌酐升高，在其他安全性方面，也未見不良反應發生.

總之，ADV單藥及ADV與LAM聯合應用均有較好的療效；HBeAg陰性患者使用ADV單藥與ADV和LAM聯合用藥之間差別無統計學意義，但對HBeAg陽性者，聯合用藥可減少病毒學突破及ALT的反彈，減少耐藥的發生，其安全性良好. 至于長期聯合治療是否會出現多重耐藥，有待進一步觀察.