作者：張俊清， 陳峰， 任守忠，符乃光，劉霞，劉明生

【關(guān)鍵詞】 中藥藥代動(dòng)力學(xué)； 現(xiàn)代中藥； 邊緣學(xué)科

中醫(yī)藥是我們中華民族的傳統(tǒng)瑰寶，許多西醫(yī)藥無(wú)法醫(yī)治的頑癥可用中醫(yī)藥攻克。然而，多數(shù)情況下無(wú)論是單方還是復(fù)方，由于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性，我們始終無(wú)法像西藥那樣闡明其在體內(nèi)發(fā)揮療效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理。這嚴(yán)重制約了中藥走向國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的步伐，并成為實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的主要瓶頸。

中藥藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics of TCM）可在一定程度上解決以上問(wèn)題，它是借助于動(dòng)力學(xué)原理，研究中藥活性成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并用數(shù)學(xué)函數(shù)加以定量描述的一門(mén)邊緣學(xué)科［1］。目前是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，比如2006年國(guó)家自然科學(xué)基金將該研究項(xiàng)目作為重點(diǎn)資助專(zhuān)項(xiàng)。

中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究目的：闡明中藥在體內(nèi)發(fā)揮療效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理；同時(shí)，為臨床應(yīng)用選擇合適的劑型和制定合理劑量提供科學(xué)依據(jù)；此外，為發(fā)現(xiàn)新藥提供一條新的途徑。

1 中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究目的與內(nèi)容

我國(guó)學(xué)者自20世紀(jì)60年代開(kāi)始對(duì)中藥進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的研究，該項(xiàng)研究始于對(duì)中藥單方—大黃體內(nèi)過(guò)程的探討，其研究領(lǐng)域伴隨著三個(gè)階段的發(fā)展，并逐漸掀起熱潮，第一階段主要進(jìn)行活性成分的體內(nèi)過(guò)程，并未應(yīng)用現(xiàn)代藥代動(dòng)力學(xué)理論，對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作動(dòng)力學(xué)分析；第二階段中藥的藥代動(dòng)力學(xué)得到迅速發(fā)展，藥代動(dòng)力學(xué)模型理論普遍應(yīng)用；第三階段許多新理論的出現(xiàn)活躍了中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究［1］。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)學(xué)者首先以中藥有效成分為指標(biāo)成分對(duì)中藥進(jìn)行了血藥濃度曲線的研究，描繪了不同劑型中藥制劑的血藥濃度曲線，計(jì)算了藥物的生物利用度，為臨床應(yīng)用中藥制劑制定合理劑型和劑量奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。史向國(guó)等［2］繪制了以水飛薊賓為指標(biāo)成分的西里馬林等3種制劑血藥濃度曲線，該3種制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果比較表明，受試制劑西里馬林其生物利用度（時(shí)間-濃度曲線下面積AUC0→6）高于利加隆等其它兩種參比制劑，該研究對(duì)三種劑型受試制劑從體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)；同時(shí)，研究得出西里馬林的其它達(dá)峰時(shí)間Tmax與達(dá)峰濃度Cmax；且為臨床應(yīng)用該三種中藥制劑制定合理的劑量，并針對(duì)疾病緩急選擇合理劑型提供科學(xué)依據(jù)。居文政等［3］對(duì)復(fù)方薤白滴丸和復(fù)方薤白膠囊的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了比較研究，以小檗堿為指標(biāo)，采用HPLC法獲得以上兩種劑型其主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)時(shí)間-濃度曲線下面積（AUC0→6）滴丸為428.0 μg·h-1·ml-1，而膠囊僅僅為398.5μg·h-1·ml-1；達(dá)峰時(shí)間（Tmax）滴丸為7.8h，而膠囊則是13.8 h；達(dá)峰濃度（Cmax）滴丸為154.3 μg·ml-1，而膠囊是89.8 μg·ml-1。對(duì)復(fù)方薤白滴丸和復(fù)方薤白膠囊藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果表明：滴丸指標(biāo)成分小檗堿的生物利用度優(yōu)于膠囊，且在生物體內(nèi)吸收入血后起效快，從而從藥物發(fā)揮作用體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程進(jìn)行了對(duì)兩種劑型的優(yōu)劣合理評(píng)價(jià)，這對(duì)于合理選擇劑型奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。徐凱建等［4］對(duì)雙黃連注射劑與氣霧劑人體生物利用度的研究發(fā)現(xiàn)：兩種藥物劑型雖然不同，但給藥后血藥濃度曲線基本一致，藥時(shí)曲線下面積（AUC0→6），達(dá)峰時(shí)間（Tmax）及達(dá)峰濃度（Cmax）都無(wú)顯著性差異。研究結(jié)果表明，雙黃連氣霧劑是該治療藥物的新劑型，具有與原劑型注射劑療效等同的作用，因此，可作為一新品種與原有注射劑同時(shí)使用，增加新的給藥途徑，方便患者使用。 以上研究均圍繞著藥物在體內(nèi)吸收、生物利用度高低進(jìn)行研究。

大量研究發(fā)現(xiàn)，藥物口服后，在胃酸性環(huán)境、腸道菌群及肝代謝酶作用下，可能在生物體內(nèi)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，原有化學(xué)成分發(fā)生變化形成新的物質(zhì)，因此，藥物在體內(nèi)真正起藥效作用的不一定僅僅是組方中原有的化學(xué)成分，既可能是原化學(xué)成分也可以是該成分在體內(nèi)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化后形成的代謝產(chǎn)物。因此，近年來(lái)中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究又?jǐn)U展了新的領(lǐng)域，從著重藥物的吸收轉(zhuǎn)向側(cè)重于研究藥物在生物體內(nèi)的代謝物，力圖在代謝物中尋找藥物在生物體內(nèi)發(fā)揮以療效的有效成分-體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者為此展開(kāi)了探索性研究，如小谷功等研究了人參皂苷在胃、大腸中受胃腸環(huán)境影響的分解情況，發(fā)現(xiàn)人參皂苷在胃酸性環(huán)境與在大腸堿性環(huán)境中的代謝產(chǎn)物不同，證明了胃腸道酸堿環(huán)境對(duì)藥物的溶出、分解及代謝有一定影響［5］。TsutomuI等［6］研究發(fā)現(xiàn)，甘草中化學(xué)成分甘草酸銨在小腸部位不易被吸收，大部分在小腸停留時(shí)被腸道菌群的水解酶水解成甘草次酸等脂溶性較大的代謝產(chǎn)物后才易被吸收，同樣提示中藥口服后有效成分的吸收、代謝與腸道菌群所產(chǎn)生的酶密切相關(guān)。車(chē)慶明等［7］在研究含黃芩苷中藥復(fù)方制劑的藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)，首先對(duì)該復(fù)方制劑中有效成分的代謝情況進(jìn)行分析，結(jié)果表明：黃芩苷在體內(nèi)經(jīng)腸內(nèi)微生物水解成其苷元—黃芩素而發(fā)揮藥效，從而找到了該復(fù)方制劑在體內(nèi)賴以療效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。以上研究均證實(shí)了中藥有效成分在生物體內(nèi)受體內(nèi)環(huán)境的影響，在體內(nèi)發(fā)揮療效的作用形式可能與原有存在形式不同，同時(shí)說(shuō)明了研究中藥有效成分體內(nèi)代謝情況，確定中藥（復(fù)方）體內(nèi)療效發(fā)揮有效成分作用形式的必要性。只有建立該工作基礎(chǔ)，才有可能探討中藥（復(fù)方）的體內(nèi)吸收、分布情況，才能從根本上描述中藥（復(fù)方）的體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程及作用機(jī)制。該項(xiàng)研究工作是中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的前提和基礎(chǔ)。

隨著藥物新劑型研究的不斷發(fā)展，近年來(lái)，有關(guān)中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的發(fā)展在中藥靶向制劑的研發(fā)方面扮演著越來(lái)越重要的角色。眾所周知，藥物口服后除吸收入血外，有相當(dāng)一部分藥物吸收進(jìn)入各組織中。因此，研究給藥后各組織中藥物濃度的分布情況，這有助于我們了解藥物有效成分在體內(nèi)作用的靶向部位。漢防己甲素為從防己科植物粉防己干燥塊根中提取的雙芐基異喹啉生物堿，研究表明，漢防己甲素可選擇性降低肺動(dòng)脈高壓［8］，但是長(zhǎng)期使用對(duì)肝組織細(xì)胞毒性較大［9］，李鳳前等［10］對(duì)漢防己甲素用噴霧干燥-熱變性微囊化，并對(duì)該靶向制劑微囊與原水針劑進(jìn)行體內(nèi)分布情況的比較研究結(jié)果表明：微囊組藥物在肺中的濃度明顯高于心、肝及腎等其它組織；同時(shí)，微囊組藥物在肺中濃度高于水針劑組，且停留時(shí)間延長(zhǎng)，研究結(jié)果證實(shí)了漢防己甲素微囊化后的肺靶向性。

由于靶向制劑相對(duì)普通制劑藥效作用部位更加明確，對(duì)體內(nèi)其它部位毒副作用顯著減小，因此，有關(guān)藥物靶向性研究更多地應(yīng)用于抗腫瘤藥物靶向制劑研究中。如冬凌草有效成分冬凌草甲素經(jīng)藥理和臨床證實(shí)對(duì)肝癌、食管癌具抗癌療效［11］，制成固態(tài)類(lèi)脂納米粒后可增強(qiáng)其肝脾靶向性、緩控釋、降低毒性，提高了治療指數(shù)和臨床療效［12，13］。張典瑞等對(duì)冬凌草甲素普通注射液和固態(tài)類(lèi)脂納米粒體內(nèi)分布情況進(jìn)行了比較研究，結(jié)果表明冬凌草甲素固態(tài)類(lèi)脂納米粒在肝、脾、肺、心及腎中的相對(duì)攝取率分別為4.25%，3.44%，1.19%，0.52%和0.60%［14］，以上數(shù)據(jù)證實(shí)了該制劑可增強(qiáng)肝脾靶向性，提高藥物的生物利用度，并一定程度延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間。再如羥基喜樹(shù)堿為從中國(guó)特有植物喜樹(shù)中分離出的一種吲哚類(lèi)生物堿，為廣譜抗腫瘤藥物，臨床常用作治療肺癌［15］。陳軍等［16］探討了羥基喜樹(shù)堿霧化吸入靶向性治療肺癌的可行性，對(duì)羥基喜樹(shù)堿體內(nèi)分布情況進(jìn)行了研究，研究結(jié)果表明：原有靜脈給藥方式下，羥基喜樹(shù)堿在肺部的濃度分布較低，而主要分布在腎和小腸；而采用霧化吸入的方式給藥，藥物在肺中分布濃度有較大幅度的提高，且停留時(shí)間延長(zhǎng)，但在胃腸道的濃度顯著降低，該研究為羥基喜樹(shù)堿霧化吸入靶向性治療肺癌提供了科學(xué)依據(jù)。

2 中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的意義

2.1 發(fā)現(xiàn)新藥以上有關(guān)中藥制劑代謝產(chǎn)物的研究，其研究結(jié)果可確定中藥制劑在體內(nèi)賴以療效的有效成分，該中藥制劑在體內(nèi)靠該有效成分發(fā)揮療效，因此，可針對(duì)其中的有效成分再次進(jìn)行新藥的研發(fā)，如車(chē)慶明在給大鼠灌服雙黃連制劑血漿中鑒定出黃芩苷代謝物黃芩素，而黃芩素為該中藥賴以發(fā)揮療效的有效成分［17］。車(chē)對(duì)黃芩素進(jìn)行藥學(xué)研究、藥效學(xué)研究、一般藥理研究、急毒與長(zhǎng)毒研究，最后用雙黃連口服液的有效成分黃芩素開(kāi)發(fā)出了一類(lèi)新藥，這對(duì)我們來(lái)說(shuō)不能說(shuō)不是一個(gè)新的啟示。

2.2 開(kāi)發(fā)新型靶向制劑—提高抗腫瘤藥物的療效與傳統(tǒng)劑型比較，靶向制劑可靶向特定組織和器官，使靶向部位的藥物濃度集中，并延長(zhǎng)藥物在靶向部位的作用時(shí)間，避免藥物全身分布可能導(dǎo)致的療效降低及對(duì)其它組織的毒副作用。同時(shí)，藥物有效成分在體內(nèi)分布情況的研究，有助于我們探索新型靶向制劑尤其是抗腫瘤藥物的研究開(kāi)發(fā)如：已開(kāi)發(fā)出的治療肝脾腫瘤的冬凌草甲素固態(tài)類(lèi)脂納米粒制劑與治療肺癌的漢防己甲素微囊等新型靶向制劑，這些新型靶向制劑必定給腫瘤患者帶來(lái)福音；此外，該領(lǐng)域的研究將有助于我們探索新的給藥途徑下藥物的靶向性，如羥基喜樹(shù)堿霧化吸入靶向性治療肺癌，同樣為抗腫瘤藥物的目的性開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了一條新途徑。

2.3 為臨床應(yīng)用制定合理劑量和適合的劑型提供科學(xué)依據(jù)研究藥物不同劑型制劑在體內(nèi)血藥濃度曲線，求出各種劑型制劑藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）與藥物達(dá)峰濃度（Cmax）等；對(duì)不同劑型制劑AUC（吸收值）進(jìn)行比較分析，可得出不同劑型制劑在體內(nèi)吸收值高低的比較結(jié)果；同時(shí)，不同劑型制劑的Tmax與Cmax的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)臨床應(yīng)用該制劑制定合理劑量及針對(duì)疾病緩急選擇合理劑型提供參考依據(jù)。因此，該項(xiàng)研究可為臨床合理應(yīng)用中藥制劑奠定科學(xué)基礎(chǔ)，如魏紅等［18］研究了苦參堿乳膏劑與注射劑的藥代動(dòng)力學(xué)：發(fā)現(xiàn)靜脈注射劑雖然達(dá)峰時(shí)間短，在最初30 min內(nèi)血藥濃度較高，但很快就衰減；而乳膏劑雖達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)，但一經(jīng)達(dá)峰，便可維持較長(zhǎng)、較平穩(wěn)的血藥濃度，在3～7 h內(nèi)血藥濃度保持在21 μg·ml-1左右。由于乳膏劑可提供比注射劑更穩(wěn)定的血藥濃度，且絕對(duì)生物利用度高達(dá)80.82％。研究結(jié)果為苦參堿經(jīng)皮吸收制劑的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

3 中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的難點(diǎn)

3.1 中藥復(fù)方體外有效成分明確是前提西藥成分簡(jiǎn)單，有效成分明確。而中藥尤其是復(fù)方化學(xué)成分復(fù)雜，有效成分尚不明確，因此，應(yīng)首先對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行體外藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，否則無(wú)法進(jìn)行其藥代動(dòng)力學(xué)的研究和探索。

3.2 生物標(biāo)本可變因素多通常生物標(biāo)本采用血漿（血清），藥物口服后12 h內(nèi)連續(xù)取樣多份，樣品采集難度大；同時(shí)，生物樣品化學(xué)成分復(fù)雜，處理環(huán)節(jié)多，樣品重復(fù)性難以保證；此外，內(nèi)源性物質(zhì)等干擾作用使生物樣品穩(wěn)定性較差，樣品中藥物濃度檢測(cè)的分析方法建立難度大。

3.3 所需儀器價(jià)格昂貴生物樣品中藥物含量極低（近納克級(jí)），普通配置紫外檢測(cè)器的HPLC一般無(wú)法檢出，需要電化學(xué)檢測(cè)器（DAD）的配合才能有效檢出；同時(shí)，需要LC-MS或者LC-NMR等檢測(cè)技術(shù)的支撐進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的鑒定。而這些儀器設(shè)備大概要數(shù)百萬(wàn)元人民幣。

3.4 要求多學(xué)科的合作有關(guān)中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究需要天然藥化、藥物藥理、藥物分析、中藥學(xué)及制劑學(xué)多學(xué)科專(zhuān)業(yè)人員密切配合，才能完成，因此是一門(mén)邊緣性的學(xué)科領(lǐng)域。

4 中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究方法

4.1 對(duì)口服給藥后，大鼠血漿中化學(xué)成分進(jìn)行定性分析大鼠給藥后，2 h內(nèi)處死，取血，離心分取血漿，經(jīng)固體萃取C18小柱處理后，濃縮注入HPLC-DAD，進(jìn)行定性分析，同時(shí)采用LC-MS，LC-NMR等分析方法，對(duì)血漿中經(jīng)分離后的化學(xué)成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。

4.2 制備藥物代謝產(chǎn)物采用生物技術(shù)或化學(xué)合成的方法制備以上經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定的主要化學(xué)成分，將所制備藥物代謝產(chǎn)物與原化學(xué)成分進(jìn)行物理、化學(xué)性質(zhì)的比較，以確保以上代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定準(zhǔn)確無(wú)誤。

4.3 進(jìn)行藥效學(xué)比較實(shí)驗(yàn)結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)主要化學(xué)成分進(jìn)行藥效學(xué)比較實(shí)驗(yàn)，尋找有效成分群體，針對(duì)原方的臨床用藥效作用進(jìn)行設(shè)計(jì)，通過(guò)主要化學(xué)成分與原復(fù)方藥效的比較研究，確定有效成分群體，從而確定該復(fù)方在體內(nèi)賴以發(fā)揮療效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

4.4 繪制血藥濃度曲線或組織分布曲線 取大鼠，口服（禁食12h）某中藥制劑，在給藥前、給藥后各時(shí)間點(diǎn)抽取血樣，同時(shí)，取數(shù)只大鼠，在給藥前、給藥后各時(shí)間點(diǎn)處死，取胃、腸、腎、心、肺及肝等組織；血樣及組織樣品處理后注入色譜儀進(jìn)行檢測(cè)，繪制有效成分群體中典型成分血藥濃度曲線及在胃、腸、腎及肝等組織的分布曲線；經(jīng)NONMEM軟件數(shù)據(jù)處理，確定各血漿及組織中有效成分的動(dòng)力學(xué)模型，給出相應(yīng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（藥物濃度-時(shí)間曲線下面積AUC、藥物達(dá)峰濃度Cmax及達(dá)峰時(shí)間Tmax）；比較各組織中有效成分濃度的高低，從而確定各有效成分體內(nèi)發(fā)揮療效的靶向部位［19，20］。

5 問(wèn)題與展望

目前有關(guān)中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的范疇僅限于一些有效成分、單方和組方簡(jiǎn)單的中藥復(fù)方，對(duì)于組方復(fù)雜的中藥復(fù)方因?yàn)槌煞謴?fù)雜目前尚無(wú)涉及，我們期待著該項(xiàng)工作的迅速發(fā)展。同時(shí)，相信隨著該項(xiàng)研究工作的深入開(kāi)展，將有利于闡明更多中藥在體內(nèi)賴以療效的物質(zhì)基礎(chǔ)和其作用機(jī)制；同時(shí)，為臨床應(yīng)用中藥制劑制定更加合理的劑型劑量提供科學(xué)依據(jù)；此外，還可以提供發(fā)現(xiàn)新藥的途徑，并開(kāi)發(fā)出靶向制劑尤其是腫瘤藥物的靶向制劑等。總之，該項(xiàng)研究工作的開(kāi)展，將推進(jìn)我國(guó)中藥現(xiàn)代化前進(jìn)的步伐，增強(qiáng)我國(guó)中藥產(chǎn)品在天然藥物的國(guó)際市場(chǎng)的核心競(jìng)爭(zhēng)力，從而使我國(guó)早日實(shí)現(xiàn)由中藥大國(guó)變成中藥強(qiáng)國(guó)的崇高理想！