【關鍵詞】 胰島素抵抗；，，噻唑烷二酮類；，，雙胍類；，，β

關鍵詞：胰島素抵抗； 噻唑烷二酮類； 雙胍類； β腎上腺素受體阻斷劑； 中藥

近10年來，隨著對高血壓病、冠心病、糖尿病等疾病的深入研究，胰島素抵抗（insulin resistance IR）現象已成為各國學者研究的熱點。現代醫學研究表明， IR是指胰島素的外周靶組織對內源性或外源性胰島素的敏感性和反應性降低，導致正常量的胰島素產生低于正常的生理效應，常與高胰島素血癥、糖尿病、肥胖癥、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病等并存，是心血管疾病的重要危險因素［1］。據一項大型研究顯示， IR在2型糖尿病患者中占69.7%，而在糖調節異常(IGR，空腹血糖減損或糖耐量異常)中占48.6%，在高血壓患者中為38.9%，高甘油三酯(TG)/低高密度脂蛋白患者中為69.1%，超重(肥胖)患者中為40.2%［2］。因此，探索如何改善IR的治療，必然使糖尿病、心血管病的治療上升到一個新的臺階，開辟一個新的紀元。目前IR的治療可采取綜合的方法，即合理膳食，適量運動，藥物治療。在膳食方面，多食用粗糧、蔬菜(其中的纖維素能延緩腸內葡萄糖的吸收)，并要戒煙，還要強調藥物治療。現就藥物在改善IR方面的情況作一概述。

1 噻唑烷二酮類（TZD）

目前已開發TZD有曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、塞格列酮、恩格列酮等，其中曲格列酮因嚴重的肝毒性于2000年被禁用，目前臨床上應用的主要是羅格列酮、吡格列酮。羅格列酮能增強機體對胰島素的敏感性，目前臨床上已廣泛用于對IR的干預治療。眾學者分別從動物和患者兩方面研究了羅格列酮改善IR的作用機制。有學者認為［3］，羅格列酮能顯著增加已經降低了的IR大鼠骨骼肌中骨骼肌蛋白激酶B(PKB)表達的影響，PKB的表達，部分恢復受損的胰島素信號轉導，進而明顯改善IR。另一學者認為［4］，羅格列酮具有良好的胰島素增敏作用，是因其具有降低游離脂肪酸，改善胰島素敏感性的作用，其能增加肌組織UCP-3、肝臟UCP-2的基因表達，表明它增敏的作用可能與肌組織UCP-3表達增強有關。而UCPs是線粒體內膜的質子轉運子，在ATP合成過程中它能解偶聯電子轉移，將物質氧化和ATP合成分離，使氧化產生的能量以熱量形式散發出去。應用培養細胞與化學解偶聯劑孵育，發現化學解偶聯劑能增加細胞攝取葡萄糖的能力。另一研究者［5］通過觀察糖尿病患者用羅格列酮治療前后血糖、血清瘦素、胰島素變化，了解羅格列酮對糖尿病患者血清瘦素、IR的影響，探討血清瘦素與IR的相互關系。研究結果表明，用羅格列酮治療可明顯降低糖尿病患者血糖和血清瘦素水平，改善IR。除此之外，現已發現TZD的降糖作用的機制主要為:通過與過氧化物酶增殖物受體γ(PPAR-γ)結合，調節某些特定基因的轉錄，如脂肪組織中的脂蛋白酯酶、FFA結合蛋白、GluT2，GluT4以及乙酰輔酶A合成酶，從而導致血三酰甘油分解，增加脂肪組織三酰甘油合成，增加胰島素敏感性；增加糖代謝關鍵酶基因的轉錄，提高胰島素的敏感性；抑制腫瘤壞死因子（TNF）和瘦素基因的表達，促進GluT4在骨骼肌中的表達，提高胰島素的敏感性；增加脂肪組織解偶聯蛋白基因的表達，改善胰島素的敏感性。

2 雙胍類

常用的雙胍類藥物主要是二甲雙胍。該藥主要通過抑制糖異生和糖原的分解，減少肝糖的輸出，促進骨骼肌、脂肪等組織攝取和利用葡萄糖，促進胰島素與其受體的結合，活化受體B亞基的酪胺酸激酶，促進糖原合成酶的活性和Glucose transporter21，GluT1，GluT1的轉位，從而改善IR；二甲雙胍還可輕度減輕體重；體重的減輕、脂肪的減少也可改善IR。

3 α-糖苷酶抑制劑

目前臨床上應用的α-糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏列格波糖、本格列醇等。它們主要通過減少葡萄糖的吸收，降低餐后血糖而減輕葡萄糖所誘發的IR，提高高胰島素血癥患者的胰島素敏感性。

4 β-腎上腺素受體阻斷劑

近年來開發的第3代不僅具有非選擇性β1和β2受體阻斷作用，而且對α1-腎上腺素受體也有阻斷作用的卡洛地平，在降壓效果、預防心肌肥厚、心室重塑、心衰以及對代謝的影響方面均有良好作用，對IR是否具有改善呢？ 國內學者陳培莉［6］采用自身前后對照研究了58例服用卡洛地平10 mg，2次/d，療程為6周的高血壓Ⅰ期或Ⅱ期患者治療前后血壓及血糖、血脂和胰島素敏感性的變化。其結果表明服用卡洛地平后高血壓患者的收縮壓（SBP）和舒張壓(DBP)的下降，與治療前對照有差異（P<0.05）；治療前后空腹血糖、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）無顯著性變化，但胰島素敏感指數（ISI）增加，有差異（P<0.05），所以，從研究中可以看出，卡洛地平能有效控制高血壓患者的血壓，對血糖、血脂影響不大，但卻能提高胰島素的敏感性，顯著改善IR。

5 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物

福辛普利為血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）。研究表明，抗高血壓藥誘發的血糖升高能增加高血壓患者的心血管事件［7］。因此，降壓藥物在有效控制血壓的同時，能否減輕體重、減輕IR和改善代謝紊亂，是判斷抗高血壓藥物優劣的關鍵指標。章建梁等［8］采用前瞻性、隨機臨床實驗研究ACEI -福辛普利長期治療（平均療程14個月）高血壓患者，觀察對肥胖度、IR、β細胞胰島素分泌功能、血脂和血糖的影響。研究結果顯示，高血壓患者治療后血壓顯著下降，體重指數（BMI）顯著下降（P<0.01），腰圍/臀圍比（WHR）稍下降（P>0.05），反映胰島素敏感性指標的ISI顯著提高（P<0.05），血糖和血脂顯著下降。本研究表明，BMI和血壓下降的幅度與ISI及β細胞胰島素分泌功能改善幅度呈獨立正相關，提示體重和降壓與糖代謝、胰島素敏感性及β細胞胰島素分泌功能密切相關。考慮到體重下降和降壓均是福辛普利治療的結果，因此，本研究認為，長期福辛普利治療可改善患者胰島素敏感性。

6 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

氯沙坦（Losartan ，商品名科素亞） 是1994年最新上市并應用于臨床的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。IR是2型糖尿病與高血壓發病的共同的重要因素。在2型糖尿病合并高血壓患者的降壓藥物治療中應考慮IR的問題。氯沙坦作為新一代的降壓藥，具有在受體水平拮抗循環和局部的血管緊張素的作用。國內學者［9］研究表明，氯沙坦服用四周后總有效率為90%，降壓效果緩和，3～4周抗高血壓作用明顯，無明顯副作用，耐受性良好；氯沙坦治療后，糖尿病合并高血壓患者血漿胰島素與胰島素抵抗指數均較服前明顯下降（P<0.05），氯沙坦可改善糖尿病和合并高血壓的IR。因此，研究者認為，氯沙坦是2型糖尿病合并高血壓患者理想的的抗高血壓治療藥物之一。

7 貝特類藥物

苯扎貝特是目前臨床常用的一種貝特類降脂藥物。可通過對過氧化體增殖物激活型受體α的激活，影響參與脂質代謝的酶類、蛋白質的基因轉錄活性，從而增強脂蛋白脂酶的脂解活性，達到降脂療效。大量研究發現，脂質代謝紊亂可能是導致IR的機制之一［10］。蘇工等［11］選擇了58名中老年高血壓合并高甘油三酯血癥患者，通過血壓、血脂、空腹血糖、胰島素濃度及ISI等的變化，來觀察苯扎貝特在降壓治療的基礎上對原發性高血壓合并對高甘油三酯血癥患者IR和血壓的影響。結果顯示，苯扎貝特組在治療后舒張壓降低較對照組顯著；血TG，TC，LDL-C水平明顯降低，HDL-C顯著升高，空腹血糖及胰島素濃度在治療后明顯降低，ISI顯著升高。本研究中，苯扎貝特組DBP下降大于對照組，而ISI與DBP的下降密切相關，說明IR的變化可能參與了對血壓的影響，多因素相關分析還顯示TG與DBP的下降獨立相關。說明苯扎貝特可能通過改善血脂代謝紊亂，對患者的IR有良性影響。

8 中藥

近年來許多專家、學者在從事糖尿病的治療中，進一步研究了IR與糖尿病癥型的關系，探索出一系列能改善胰島素抵抗的中藥制劑。

8.1 維奧欣維奧欣［12］是我國生物學、藥學專家自1978年開始研究，從藥用植物穿山龍中提取的八種水溶性甾體皂苷，經科學配方精制而成的中藥片劑，具有口服吸收好、生物利用度高的特點。藥理學研究結果表明，本品具有降低血脂，減少心臟負荷，降低心肌耗氧量，增強心肌收縮力，增加冠脈血流量，降低血粘度，改善微循環，控制血壓、降低血糖的作用，且安全無毒。最近有學者進行維奧欣對冠心病患者IR作用的臨床研究。維奧欣治療3個月，治療組和對照組胰島素水平變化有統計學意義(P<0.01)，治療前后胰島素水平變化有統計學意義(P<0.01)，并且3個月維奧欣治療后，治療組患者BMI、腰圍、空腹血糖、TG，SBP，DBP與對照組比較差異有統計學意義（P<0.01），治療組自身對照各項指標差值有統計學意義(P<0.01)。由本組研究結果可見，維奧欣全面改善冠心病IR患者的多個危險因素，降低血清胰島素水平，使紅細胞胰島素結合力恢復正常，增加ISI，降低胰島素抵抗指數，從而改善組織對胰島素的敏感性，增加周圍組織對葡萄糖的利用率，增加胰島素的生物效應，從而改善IR。本研究者認為，維奧欣是一種安全有效的治療心血管疾病IR的良藥，值得臨床推廣應用。

8.2 葛根葛根是中醫臨床常用藥物，其單味藥及復方在消渴病的治療中應用廣泛。鄒文君等［13］通過體外細胞實驗和體內動物實驗兩方面來研究中藥葛根在改善IR方面的作用。研究表明，葛根作用于地塞米松誘導的胰島素抵抗3F3-L1脂肪細胞，明顯降低了細胞培養基中的葡萄糖水平，說明葛根具有改善脂肪細胞IR，從而增強脂肪細胞對葡萄糖攝取和利用的能力，在一定程度上從細胞水平闡明葛根具有改善IR的作用；葛根作用于地塞米松誘導的IR大鼠模型，明顯降低了IR大鼠的空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數，從整體動物水平證實了中藥葛根具有改善IR的作用。

8.3 荔枝核皂苷荔枝核皂苷［14］(Saponinoflitchi seed，SL)可能是荔枝核產生降糖、調脂、改善胰島素敏感性作用的主要有效部位。為證實荔枝核皂苷的有效作用，研究者通過高脂血癥-脂肪肝致IR模型大鼠，進一步探討其對模型大鼠IR的作用及其作用機理。結果顯示：荔枝核皂苷能顯著降低模型大鼠空腹血清血糖（FSG），TC，TG，胰島素含量及TNFα濃度(P<0.05或P<0.01)，并能顯著提高HDL-C含量(P<0.05)及ISI(P<0.05)，增強胰島素敏感性。通過該研究得出荔枝核皂苷能調整高脂血癥-脂肪肝所致的糖脂代謝障礙、改善模型大鼠高脂血癥、高胰島素血癥及拮抗其IR、提高胰島素敏感性的結論。

8.4 丹蛭降糖膠囊有研究者［15］觀察具有益氣養陰活血功效的中藥復方丹蛭降糖膠囊（主要由太子參、生地黃、菟絲子、丹皮、水蛭、澤瀉組成）對2型糖尿病模型大鼠胰島素抵抗的改善作用，并探討其作用機理。本研究結果顯示，模型復制后大鼠產生明顯的胰島素抵抗，表現為空腹血糖增高，血清胰島素水平也明顯增高，大鼠血清TNFα明顯增高。而丹蛭降糖膠囊在降糖和改善高胰島素血癥的同時，能提高2型糖尿病大鼠顯著降低的胰島素敏感性，增加靶組織對胰島素的敏感性，使受體環節的IR減輕，并可通過抑制血清TNFα過度分泌而預防IR的發生，揭示了其治療作用是多途徑、多環節、多因素的。

9 結語

IR是眾多心血管疾病危險因素的核心、多種代謝疾病共同滋生的土壤，是糖尿病、高血壓病、冠心病、高脂血癥等相互聯系的紐帶和得以統一的基礎。另外，有研究者認為［16］，患者在被診斷為2型糖尿病的前10年左右，機體就已經開始出現了IR，隨著IR的不斷加重，胰島B細胞功能逐漸衰退，使血糖控制情況不斷惡化，不可避免地產生各種并發癥。因此，加強對IR的認識，探索改善IR的治療，是預防和治療糖尿病和心血管疾病的一個至關重要的問題。

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