男人摸女人的胸视频,91精品国产91久久久久久最新,黄色视频性爱免费看,黄瓜视频在线观看,国产小视频国产精品,成人福利国产一区二区,国产高清精品自拍91亚洲,国产91一区二区

加急見(jiàn)刊

噻唑烷二酮類(lèi)藥物對(duì)心臟保護(hù)作用的研究進(jìn)展

佚名

作者:王東海,鄭軍軍,楊育紅

【關(guān)鍵詞】 噻唑烷二酮類(lèi) 心臟保護(hù)

噻唑烷二酮類(lèi)(thiazolidinediones,TZDs)胰島素增敏劑為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma PPARγ)的高親和配體,它可增加胰島素敏感性,促進(jìn)脂肪和骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取,降低血糖、血脂、改善代謝紊亂。近年研究發(fā)現(xiàn),除了以上代謝作用外,TZDs也可作用于心臟上的PPARγ受體發(fā)揮心臟保護(hù)作用。本文將TZDs對(duì)心臟的保護(hù)作用做一綜述。

1 概述

1.1 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)

PPARs屬于核受體超家族轉(zhuǎn)錄因子。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能,PPARs有三種亞型:PPAR-α,β/δ,γ。與其他核受體家族成員一樣,PPARs包括一個(gè)配體結(jié)合區(qū)域和一個(gè)DNA結(jié)合區(qū)域,前者與相應(yīng)配體直接特異性結(jié)合,后者介導(dǎo)結(jié)合啟動(dòng)子區(qū)域的特異性PPAR反應(yīng)元件。在基礎(chǔ)狀態(tài)下,該受體與視黃醇類(lèi)X受體(retinoid X receptor)形成異源二聚體,結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的PPAR反應(yīng)元件。當(dāng)有相應(yīng)配體結(jié)合到PPARs后,二聚體改變其構(gòu)象,釋放輔阻遏物,募集共活化物,觸發(fā)靶基因的轉(zhuǎn)錄。PPARs不僅能誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄,也能抑制基因轉(zhuǎn)錄。基因轉(zhuǎn)錄的抑制通過(guò)與其它轉(zhuǎn)錄因子,如NF-ΚB、STAT、AP-1、NFAT相結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。在三種亞型中,PPARγ最受關(guān)注。PPARγ首先在脂肪組織中被發(fā)現(xiàn),并在脂肪組織中高表達(dá)。后來(lái),發(fā)現(xiàn)PPARγ也在骨骼肌、肝臟、心臟、小腸中表達(dá)[1,2]。

1.2 TZDs

TZDs為PPARγ的高親和人工合成配體,目前主要用于治療2-型糖尿病。該類(lèi)藥物的第一個(gè)代表藥物環(huán)格列酮于1982年被發(fā)現(xiàn),后來(lái),又發(fā)現(xiàn)了其它衍生物,包括吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮,這類(lèi)衍生物都有一個(gè)共同的2,4二酮噻唑烷結(jié)構(gòu),它們的藥理作用取決于此結(jié)構(gòu)[3]。TZDs的主要作用機(jī)制就是通過(guò)激活靶組織中的PPARγ,調(diào)控與胰島素信號(hào)通路、糖代謝、脂肪代謝有關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄而實(shí)現(xiàn)的。

2 TZDs對(duì)心臟的保護(hù)作用

2.1 抑制心臟炎癥及免疫反應(yīng)

Yue 等人,在大鼠在體缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞介導(dǎo)CD11b/CD18上調(diào),L-選擇素下調(diào)。細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)作為CD11b/CD18的配體,在該模型中也有上調(diào)。而應(yīng)用羅格列酮后,明顯減小了心肌梗死面積并且改善了心臟收縮功能。認(rèn)為該作用是通過(guò)對(duì)CD11b/CD18、L-選擇素、ICAM-1表達(dá)的調(diào)節(jié),減弱粒細(xì)胞在冠狀動(dòng)脈的粘附,減少炎細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移,抑制炎細(xì)胞滲入心肌[4]。 Shiomi 等人在大鼠廣泛心肌梗死致心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn),吡格列酮治療組與對(duì)照組相比,明顯改善左室收縮功能,減少非梗死部分的心肌細(xì)胞肥厚,間質(zhì)纖維化,認(rèn)為這些有益作用與其減弱腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)基因表達(dá)有關(guān)[5]。Haseqawa等人用豬心肌肌球蛋白免疫大鼠誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎(EAM)模型,在吡格列酮治療組,心肌重塑,心臟重量/體重比,炎癥及纖維化程度明顯降低。已有研究表明,Th1細(xì)胞因子(IFN-γ)參與EAM的發(fā)生發(fā)展,而Th2細(xì)胞因子(IL-4)減輕EAM。吡格列酮治療使促炎癥反應(yīng)因子(TNF-α,IL-1β),Th1細(xì)胞因子基因表達(dá)下調(diào),而增加了Th2細(xì)胞因子基因表達(dá)。此研究表明,PPARγ對(duì)心肌炎的保護(hù)作用是通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2而實(shí)現(xiàn)的[6]。器官移植排斥反應(yīng)限制了移植物的長(zhǎng)期存活,臨床上用的免疫抑制劑不能阻止長(zhǎng)期慢性排斥反應(yīng),因此,有待發(fā)現(xiàn)一種新的治療方法。Hisanori等人在大鼠心臟移植模型中證實(shí),吡格列酮可阻止心臟移植的急性及慢性排斥反應(yīng),此作用與其抑制T-細(xì)胞反應(yīng),平滑肌細(xì)胞增殖,抑制炎癥細(xì)胞在移植物聚集有關(guān)[7]。總之,缺血再灌注損傷、心肌梗死、心力衰竭、心肌炎、心臟移植排斥反應(yīng)等多種心臟疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,都涉及到炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)的參與。而TZDs類(lèi)藥物可通過(guò)激活PPARγ受體,抑制炎癥因子、細(xì)胞因子的產(chǎn)生,起到良好的抗炎作用。

2.2 抑制促心肌肥厚信號(hào)

目前,心肌肥厚已被公認(rèn)為是猝死、心力衰竭等心血管事件強(qiáng)有力的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Masayuki 在大鼠體內(nèi)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚模型中發(fā)現(xiàn),PPARγ基因缺失(PPARγ+/-)型大鼠中誘導(dǎo)的心肌肥厚比野生型大鼠中誘導(dǎo)的心肌肥厚明顯增加,說(shuō)明PPARγ依賴(lài)性途徑可抑制心肌肥厚的發(fā)展[8]。Sakai S等人還證實(shí),PPARγ激動(dòng)劑可抑制內(nèi)皮素-1(ET-1)相關(guān)聯(lián)的心肌肥厚。ET-1由正常心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,在肥厚心肌中ET-1產(chǎn)生增多,然而增多的ET-1又可進(jìn)步刺激心肌肥厚的發(fā)展。ET-1基5'側(cè)翼區(qū)存在活化劑蛋白(AP-1)的反應(yīng)元件。在大鼠腹主動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)的壓力超負(fù)荷性心肌肥厚模型中,測(cè)得左心室ET-1mRNA表達(dá)明顯增高,然而應(yīng)用TZDs類(lèi)藥物曲格列酮和吡格列酮分別治療后,ET-1mRNA表達(dá)水平明顯下降。同時(shí),吡格列酮治療組出現(xiàn)腦鈉肽(BNF)基因表達(dá)下降,BNF是心肌肥厚的標(biāo)志性分子。該研究表明TZDs可能通過(guò)抑制AP-1誘導(dǎo)的ET-1基因上調(diào)而起作用的[9]。在我們實(shí)驗(yàn)室,周慶峰等人也研究證實(shí)了吡格列酮對(duì)高糖高胰島素誘導(dǎo)的肥大的乳鼠心肌細(xì)胞有保護(hù)作用,他們認(rèn)為其機(jī)制為,高糖高胰島素可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高,進(jìn)而通過(guò)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CaN),使轉(zhuǎn)錄活化T細(xì)胞的核因子(NF-AT)去磷酸化,并且NF-AT3移位到核心與GATA4相互作用促進(jìn)心肌肥厚發(fā)展。而TZDs能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)必要輔因子來(lái)干擾AP-1、STAT、 NF-AT3信號(hào)途徑來(lái)抑制心肌肥厚。此外,升高的Ca2+還可通過(guò)CaN-MAPK信號(hào)途徑調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng),而吡格列酮可通過(guò)PPARγ途徑抑制其電壓依賴(lài)性鈣電流,阻斷MAPK信號(hào)途徑刺激的細(xì)胞肥大[10]。可見(jiàn),TZDs類(lèi)藥物可通過(guò)PPARγ途徑干擾心肌肥厚的多種信號(hào),這對(duì)臨床上心肌肥厚患者的治療又開(kāi)辟了一條新途徑。

2.3 降低血壓

高血壓是心血管疾病的一個(gè)公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。許多研究表明,高血壓與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)有著密切的聯(lián)系,而TZDs類(lèi)藥物可改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。Lee利用果糖喂養(yǎng)的大鼠誘導(dǎo)了胰島素抵抗性高血壓模型,利用TZDs治療后,胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)改善,并且升高的血壓呈劑量依賴(lài)性降低[11]。此后,Zhang等人比較了吡格列酮對(duì)食鹽敏感性Dahl大鼠(一種胰島素敏感性抵抗性高血壓模型)與另一種胰島素敏感性正常的高血壓大鼠模型的作用,結(jié)果表明吡格列酮對(duì)以上兩種模型都有降壓作用。然而,僅Dahl大鼠模型的胰島素敏感性增加。該研究結(jié)果說(shuō)明,TZDs類(lèi)藥物的降壓作用不總是與增加胰島素敏感性有關(guān),可能還有其它機(jī)制[12]。的確,這種矛盾不久得到證實(shí)。Buchanan等人進(jìn)一步證明吡格列酮可在一定程度降低果糖喂養(yǎng)的大鼠的血壓,但這種作用不能被胰島素敏感性改變解釋。在體外,吡格列酮明顯阻斷了主動(dòng)脈環(huán)對(duì)去甲腎上腺素、精氨酸加壓素、氯化鉀的收縮反應(yīng),但當(dāng)組織外Ca2+缺乏時(shí),吡格列酮對(duì)這種收縮反應(yīng)無(wú)影響。該現(xiàn)象說(shuō)明,吡格列酮對(duì)血管有直接作用,這種作用可能通過(guò)抑制血管平滑肌促效劑介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流有關(guān)[13]。這也說(shuō)明TZDs類(lèi)藥物可作為一種鈣離子通道阻斷劑。最近,Bolten等人在非糖尿病高血壓大鼠模型中。比較PPARγ強(qiáng)激動(dòng)劑羅格列酮與另一種結(jié)構(gòu)相似的PPARγ弱激動(dòng)劑的降壓作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者對(duì)循環(huán)葡萄糖、胰島素水平都沒(méi)有明顯影響,并且都降低了收縮壓及舒張壓,但是PPARγ弱激動(dòng)劑的降壓作用更明顯[14]。這說(shuō)明TZDs的降壓作用不直接與其代謝作用或PPARγ被激活的數(shù)量有關(guān)。大量研究結(jié)果表明,TZDs有良好的降壓作用,這將有助于降低心臟后負(fù)荷,改善患者心功能,降低心血管疾病發(fā)病率與死亡率。

2.4 抗心肌細(xì)胞凋亡

新近發(fā)現(xiàn),TZDs類(lèi)藥物除了以上心臟保護(hù)作用外,還有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用。在我國(guó),Cao Z等人在大鼠心臟缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用吡格列酮可劑量依賴(lài)性地降低Bax、caspase-3的表達(dá),并促進(jìn)Bcl-2、PPARγ蛋白質(zhì)、PPARγmRNA的表達(dá),通過(guò)減少心肌細(xì)胞凋亡而保護(hù)心臟免受缺血再灌注損傷[15]。隨后,Li J在該模型中進(jìn)步證實(shí)了吡格列酮可抑制心肌細(xì)胞凋亡,并可減少線(xiàn)粒體超微結(jié)構(gòu)損傷及膜電勢(shì)丟失,他們認(rèn)為這種保護(hù)作用與開(kāi)放性線(xiàn)粒體(ATP)-敏感性鉀通道有關(guān)[16]。在心臟,心力衰竭、缺血性心肌病、心肌炎、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病都涉及到心肌細(xì)胞凋亡的參與,TZDs類(lèi)藥物的抗凋亡作用將有助于眾多心血管疾病的防治。目前,國(guó)內(nèi)外研究者在這方面的研究還不是很多。在體外細(xì)胞水平,TZDs是否有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用及其具體作用機(jī)制還不很清楚,這將是我們下一步研究的方向。

3 存在的問(wèn)題與展望

TZDs對(duì)心臟有潛在的保護(hù)作用,但其確切的信號(hào)通路和作用機(jī)制還不十分清楚,需要進(jìn)一步研究。另外,其對(duì)心臟的作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究之間還存有矛盾之處,需要做大量的臨床研究以確認(rèn)TZDs對(duì)心臟的保護(hù)作用。深入研究噻唑烷二酮類(lèi)藥物在心臟保護(hù)方面的作用對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥和心血管疾病的防治有重要意義。

下載