作者：楊詩杰，蘇汝好，吳泰相，吳進(jìn)軍，李強(qiáng)，項嵐，蔡定彬，王娜， 孫莉

【摘要】 慢性乙型肝炎嚴(yán)重危害人類健康，但目前尚缺乏滿意的治療藥物。西藥治療慢性乙型肝炎療效不甚理想且費(fèi)用高、副作用大，中西醫(yī)結(jié)合治療正受到越來越多的關(guān)注和研究。文章評價了中醫(yī)藥能否提高西藥治療慢性乙型肝炎的療效，降低其不良反應(yīng)。檢索策略：1.電子檢索：以中西醫(yī)結(jié)合、中西藥結(jié)合、中醫(yī)藥、中成藥和慢性乙型肝炎等為主題詞或自由詞，檢索中國期刊網(wǎng)， Medline、中國生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫（CBM），Cochrane肝膽病組臨床試驗資料庫等電子數(shù)據(jù)庫。2.手工檢索30種中醫(yī)雜志及有關(guān)學(xué)術(shù)論文匯編，鑒定相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充檢索。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有研究中西藥結(jié)合與單用西藥治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)對照研究，其中中藥必須是國家正式批準(zhǔn)文號的或有省級制劑批準(zhǔn)文號的藥品，并且干預(yù)組與對照組西藥相同。評價方法：參照Cochrane系統(tǒng)評價的要求，對選擇納入的臨床試驗進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量的評估，數(shù)據(jù)的提取和Meta分析。

【關(guān)鍵詞】 中西藥結(jié)合； 慢性乙型肝炎； 安全性； 有效性

Abstract：Background Chronic hepatitis B is a kind of infectious diseases which is severly threatening human health， but there is not efficacious medicines for healing yet at present. Curative effect of western medicine for it is not satisfied with more adverse reactions and costs. Integrated traditional Chinese medicine with western medicine for it is attracting more solicitude and research now. Objectives To assess whether traditional Chinese medicines can enhance western medicine's therapeutic effect and decrease its adverse reactions. Search strategy 1. Electronic Searches: We searched the electronic databases such as The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register、Medline、CMB(Chinese Biomedical Databases)、CNKI(Chinese National Knowledge Infrastructure)，using "integrated traditional and western medicine"， "traditional Chinese medicine"， "Chinese patent medicine and chronic hepatitis B" as mesh or free-word. 2. 30 kinds of journals and assembles about traditional Chinese medicine will be handsearched. the reference lists of papers will also be scanned and indentified for further trials.Inclusion criteriaAll the randomized-controlled trials which studied integrated traditional Chinese medicine with western medicine and western medicine alone for chronic hepatitis B will be included. And the traditional Chinese medicine must be approved and registered by FDA(including the state or each the province) . The western medicine used in control group and intervention group must be identical.Method of the reviewAccording to the demand of Cochrane systematic review， selection of inclusion and exclusion， assessment of the methodological quality， data extraction will be conducted and meta analysis will also be applied if the trials included have sufficient quality and similarity.

Key words：Integrated traditional and western medicine; Hepatitis B chronic; Safety; Efficacy

乙型病毒性肝炎是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，全世界約20億人被乙型肝炎病毒感染，攜帶者約3.5億人，我國HBV攜帶者約1.2億人，其中慢性乙型肝炎(CHB)病人約3 000萬人，慢性乙型肝炎的流行率為0.1%～1%，約10％～20％的慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化，其中15％發(fā)展為失代償期肝硬化，5％～20％發(fā)展為肝細(xì)胞性肝癌。代償期肝硬化病人5年存活率為55％，失代償期肝硬化病人5年存活率為14％。75%～85%的原發(fā)性肝細(xì)胞癌與HBV感染有關(guān)［1］ 。每年死于乙型肝炎相關(guān)性疾病約為30萬～50萬人［2］，治療慢性乙型肝炎的費(fèi)用達(dá)到300億～500億元［3］。慢性乙型肝炎威脅人類健康，已成為我國及全球的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。

慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，迄今尚未完全明了，西醫(yī)認(rèn)為乙型肝炎病毒（HBV）感染是慢性乙型肝炎發(fā)病的直接原因，而機(jī)體免疫功能低下產(chǎn)生的抗-HBV抗體不足，不能徹底清除體內(nèi)的HBV，抑制病毒在體內(nèi)大量復(fù)制，產(chǎn)生免疫耐受，從而形成慢性乙型肝炎。病毒持續(xù)不斷復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，并進(jìn)一步形成肝硬化，甚至轉(zhuǎn)化為肝癌。中醫(yī)沒有“慢性乙型肝炎”或“乙型病毒性肝炎”病名的記載，與本病相關(guān)的癥狀表述，可見于“脅痛” “腹脹”“積聚”“黃疸”等病癥中，認(rèn)為濕熱之邪內(nèi)侵是慢性乙型肝炎發(fā)生的基本原因，是其發(fā)生的始動因素，而脾胃虛弱是慢性乙型肝炎發(fā)生的內(nèi)在因素。西醫(yī)治療慢性乙型肝炎公認(rèn)的治療方案為抗病毒治療（干擾素或拉米夫定等）和提高機(jī)體免疫活力（胸腺肽等），但也只有約30%～50%的病人獲得病毒學(xué)、肝功能及肝組織學(xué)上的緩解［4］。干擾素治療慢性乙肝療效有限，復(fù)發(fā)率高，需注射用藥，使用不便，病人耐受性差，價格昂貴且存在嚴(yán)重的副作用［5］。以拉米夫定為代表的核苷類藥物抗病毒作用強(qiáng)，可以口服使用方便，不良反應(yīng)少從而受到了廣大醫(yī)生和患者的歡迎，但拉米呋定只能阻斷細(xì)胞內(nèi)的HBV－DNA的逆轉(zhuǎn)錄過程，而對細(xì)胞內(nèi)游離的HBV基因模板-共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）無影響，且長期使用能產(chǎn)生病毒變異株［6］，再加上療程長，費(fèi)用高，目前在發(fā)展中國家（包括中國）廣泛使用仍有難度。

中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎是據(jù)“證”分“型”而治，目前中醫(yī)比較公認(rèn)的分型有“肝膽濕熱證”“濕邪困脾證”“肝郁氣滯證”“肝郁脾虛證”“肝郁血淤證”和“肝腎陰虛證”等6型。對應(yīng)的治療主要包括以下幾種方法: (1)清肝利濕促進(jìn)黃疸消退;(2)活血化淤改善肝臟微循環(huán); (3)調(diào)理氣血調(diào)動全身免疫機(jī)能; (4)健脾益腎改善肝炎的臨床癥狀; (5)滋陰補(bǔ)氣治療各種并發(fā)癥。

大量的臨床經(jīng)驗表明中醫(yī)藥或中西藥結(jié)合治療慢性乙型肝炎有其獨特的優(yōu)勢。已有的系統(tǒng)評價也表明，中草藥治療慢性乙型肝炎有其潛在的療效和明顯的經(jīng)濟(jì)學(xué)的優(yōu)勢［7］。但劉建平等［8］作了中草藥治療乙型肝炎病毒無癥狀攜帶者的系統(tǒng)評價，結(jié)論是由于小樣本集的質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗，中草藥治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者有效的證據(jù)不夠充分。同年他又作了“草藥葉下珠治療慢性乙型肝炎病毒感染的系統(tǒng)評價”，結(jié)論是某些葉下珠屬可能具有抗乙型肝炎病毒和改善肝功能的作用，但由于文獻(xiàn)的質(zhì)量文獻(xiàn)方法學(xué)和草藥使用變異性大，支持其治療作用的證據(jù)不充分［9］。近年來研究表明中西藥結(jié)合治療慢性乙型肝炎能克服西藥治療的種種缺點，能提高療效、降低醫(yī)療成本，但都是個案報道，樣本量小，缺乏大規(guī)模多中心隨機(jī)對照研究，可信度低。本系統(tǒng)評價的目的是評價中西藥結(jié)合與單用西藥治療慢性乙型肝炎在療效、安全性、降低不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)學(xué)方面是否存在差異。

1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入研究類型隨機(jī)對照試驗（計算機(jī)、隨機(jī)數(shù)字表、嚴(yán)格的拋硬幣法、抽簽法等產(chǎn)生隨機(jī)序列），無論是否采用盲法、出版狀態(tài)（發(fā)表與未發(fā)表）和語種一律納入。排除半隨機(jī)試驗（按病人就診順序、生日的奇偶等）。

1.2 研究對象慢性乙型肝炎患者，年齡18～60歲，符合慢性乙型肝炎國家級診斷標(biāo)準(zhǔn)（中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和/或西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)）。不受性別、民族的限制。慢性乙型肝炎定義［10］為：血漿中HBsAg持續(xù)陽性6個月或以上；伴有血清ALT和/或AST的升高；有/或無臨床癥狀或體征，肝穿活檢病理組織學(xué)改變符合慢性乙型肝炎表現(xiàn)。排除急性感染和其它類型的病毒合并感染的患者、肝腹水、肝硬化、肝癌患者。

1.3 干預(yù)措施類型對照組采用西藥治療（干擾素類、拉米夫定類、胸腺肽等），排除安慰劑、不治療的研究，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上使用有正式批準(zhǔn)文號的中藥（國家批準(zhǔn)文號或省制劑批準(zhǔn)文號），兩組西藥療程、用藥劑量相同。兩組同時給予相同保肝、護(hù)肝等一般性治療的文獻(xiàn)也納入。

1.4 結(jié)局評價指標(biāo)在治療結(jié)束或隨訪時，主要的觀測指標(biāo)有：①慢性HBV感染相關(guān)的死亡率；② 肝纖維化、肝腹水、肝硬化、肝癌的發(fā)生率；③ 總有效率；④ ALT復(fù)常率；⑤血清HBsAg、HBeAg、HBD-DNA轉(zhuǎn)陰率，包括HBV-DNA(用分子雜交測量或用PCR)；HBsAg、HBeAg(用酶聯(lián)免疫或放射免疫法測量)。次要指標(biāo)：①生活質(zhì)量；②不良反應(yīng)，包括住院日延長、致殘、死亡和輕度不良反應(yīng)［11］；③經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)如直接成本升高、成本-效果分析等。

2 檢索策略

2.1 電子檢索計算機(jī)檢索策略由課題組與學(xué)校圖書館信息部專家商榷后制定。檢索MEDLINE、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（重慶維普），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM disc），Cochrane圖書館對照試驗注冊庫（CENTRAL）。并在因特網(wǎng)上用多種搜索引擎檢索正在進(jìn)行和未發(fā)表的文獻(xiàn)，包括中國優(yōu)秀碩博論文數(shù)據(jù)庫，中國學(xué)術(shù)會議論文集數(shù)據(jù)庫。英文和中文檢索都采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式檢索：英文檢索（1）檢索符合RCT的研究， (2)符合慢性乙型肝炎的研究，（3）符合治療慢性乙型肝炎的研究。中文檢索式與英文相似，以慢性乙型肝炎，乙肝病毒，乙型肝炎、中西醫(yī)結(jié)合、中西藥結(jié)合、中西藥、中醫(yī)藥、中藥、中醫(yī)、干擾素、拉米夫定、胸腺肽等所有治療慢性乙型肝炎的中西藥物化學(xué)名和商品名為自由詞進(jìn)行檢索。檢索年限從建庫到200512，語種不限。

2.2 手工檢索對包括石銳［12］所列的中醫(yī)藥相關(guān)文獻(xiàn)共30種進(jìn)行手工檢索，包括在因特網(wǎng)上檢索到的會議論文集和學(xué)位論文匯編等，對實驗報告中資料不全的與研究者聯(lián)系索要，并查閱各研究所附

3 系統(tǒng)評價的方法

3.1 納入研究的篩選由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的評價者分別獨立完成，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選合格文獻(xiàn)，當(dāng)意見不一致時，通過課題組討論協(xié)商解決。

3.2 研究質(zhì)量評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Jadad質(zhì)量記分法［13，14］，RCT分為1～5分（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究）。隨機(jī)分配隱藏方案采用Cochrane手冊［15］和Schulz報道的記分方法［16］。

3.3 資料的提取參考廣州中醫(yī)藥大學(xué)EBM中心的《中醫(yī)藥治療性文獻(xiàn)系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價和信息采集表》，編制《中西藥結(jié)合與單用西藥治療慢性乙型肝炎文獻(xiàn)質(zhì)量評價和信息采集表》，由兩位信息摘錄評價員按原先設(shè)計各自獨立采集評價。正式評價前先對5篇研究進(jìn)行采集、初評價，通過評價者之間的一致性檢驗（Kappa值）后，再對符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行信息采集評價。信息表的主要內(nèi)容分為7部分36個條目，包括研究的特征、納入標(biāo)準(zhǔn)、受試者特點、干預(yù)措施、結(jié)果指標(biāo)、隨訪指標(biāo)和方法學(xué)評價包括（隨機(jī)化方法的運(yùn)用、分配方案隱藏、盲法的運(yùn)用、隨訪情況、意向性分析、統(tǒng)計學(xué)分析、樣本含量的估計、不良反應(yīng)報告、經(jīng)濟(jì)學(xué)統(tǒng)計、和結(jié)論推導(dǎo)）。

3.4 資料的分析計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）、連續(xù)變量用權(quán)重均差（weighted mean difference，WMD）及其95％的可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示統(tǒng)計效應(yīng)量，并盡可能進(jìn)行意向性分析。當(dāng)試驗存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時(P<0.1，I2＞50)，用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。異質(zhì)性來源于低質(zhì)量的研究，應(yīng)進(jìn)行敏感性分析。敏感性分析可在納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量足夠的情況下進(jìn)行（1）排除低質(zhì)量的文獻(xiàn)，(2)排除隨機(jī)分配隱藏不完全的文獻(xiàn)，（3）排除非ITT的文獻(xiàn)。缺失或失訪病例的計數(shù)資料將其記為治療失效并進(jìn)行“最差情況分析”。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，療程不同、對照藥物不同將進(jìn)行亞組分析。亞組只有一項研究時仍采用Meta分析相同的統(tǒng)計量。所有分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman4.2.8軟件分析。

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