作者：王曉偉，梁永年，陳宇，吳延虎，陳亦江，張石江，秦建偉，陳亮

【摘要】 目的 探討心臟手術(shù)中魚(yú)精蛋白中和肝素時(shí)重度不良反應(yīng)致嚴(yán)重循環(huán)抑制的臨床治療對(duì)策。方法 回顧性分析我科心臟手術(shù)中魚(yú)精蛋白重度不良反應(yīng)致嚴(yán)重循環(huán)抑制的病例資料，總結(jié)臨床特征和救治重點(diǎn)。11例(8例給藥后3～5 min，3例給藥后30 min左右)出現(xiàn)嚴(yán)重循環(huán)抑制，其中3例為罕見(jiàn)的綜合型(非心源性肺水腫型和災(zāi)難性肺血管收縮型綜合作用)。結(jié)果 4例經(jīng)藥物治療和心臟按摩好轉(zhuǎn)。7例二次轉(zhuǎn)機(jī)，6例患者順利停機(jī)，1例不能停機(jī)行ECMO支持。表現(xiàn)為綜合型(即非心源性肺水腫型和災(zāi)難性肺血管收縮型綜合作用)的3例患者，2例繼發(fā)多器官功能衰竭分別死于術(shù)后5天和7天，1例ECMO支持320 h后成功脫機(jī)，痊愈出院，死亡率66%。其他患者均痊愈。結(jié)論 魚(yú)精蛋白重度不良反應(yīng)至嚴(yán)重循環(huán)抑制是心臟手術(shù)中的嚴(yán)重并發(fā)癥，難以預(yù)測(cè)。必要的預(yù)防措施和果斷的二次轉(zhuǎn)機(jī)是成功救治的關(guān)鍵。非心源性肺水腫型和災(zāi)難性肺血管收縮型綜合作用的患者死亡率極高，ECMO支持是有效的治療手段。

【關(guān)鍵詞】 心臟手術(shù);魚(yú)精蛋白;循環(huán)抑制;臨床對(duì)策

Abstract: OBJECTIVE To explore the clinical treatment of circulatory collapse deriving from the severe adverse reaction to protamine after cardiopulmonary bypass. METHODS We retrospectively analyzed data of patients with circulatory collapse from the severe adverse reaction to protamine(11 patients)，and summarized the clinical characteristics and acute management. Among them， 3 patients diagnosed with rare combination type of noncardiac pulmonary edema with catastrophic pulmonary vasoconstriction.RESULTS Circulation status became stable in 4 patients after drug therapies and heart massage， and the other 7 patients received re-cardiopulmonary bypass. Of them， 6 patients weaned off bypass successfully and 1 patient needed ECMO support. Among 3 patients with combination type of noncardiac pulmonary edema with catastrophic pulmonary vasoconstriction， two of them died of MODS and one of them survived after 320 hours ECMO support. The mortality was 66%. CONCLUSION Circulatory collapse deriving from severe adverse reaction to protamine after cardiopulmonary bypass is a severe complication and can not be predicted. Preventive treatment and immediate re-cardiopulmonary bypass are the key point to rescue. The mortality of patients with combination type of noncardiac pulmonary edema with catastrophic pulmonary vasoconstriction is higher and ECMO support is the effective treament.

Key words： Open heart operation; Protamine; Circulatory collapse; Clinical treatment

CPB手術(shù)中肝素必須使用魚(yú)精蛋白中和，雖然魚(yú)精蛋白是一種相對(duì)安全的藥物，但使用過(guò)程中不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生。重度不良反應(yīng)死亡率高、預(yù)后差，臨床亦未找到滿意的防治措施[1]。回顧性分析我院1993年8月至2008年8月心臟手術(shù)中魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)發(fā)生情況，特別是導(dǎo)致嚴(yán)重循環(huán)抑制的病例，以總結(jié)其臨床特點(diǎn)和防治對(duì)策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 1993年8月至2008年8月，本院心內(nèi)直視手術(shù)因輸注魚(yú)精蛋白而發(fā)生重度不良反應(yīng)致嚴(yán)重循環(huán)抑制病例11例。其中男性7例，女性4例，平均年齡(26±10.5)歲。房間隔缺損3例，室間隔缺損2例，法洛四聯(lián)癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉合并感染性心內(nèi)膜炎、主動(dòng)脈瓣狹窄伴關(guān)閉不全、冠心病、二尖瓣狹窄、心臟外傷各1例。

1.2 手術(shù)方法 常規(guī)胸骨正中切口，懸吊心包，升主動(dòng)脈遠(yuǎn)端和上下腔插管(主動(dòng)脈瓣手術(shù)插腔房管)，常規(guī)劑量肝素化(3 mg/kg)后建立CPB。有1例房間隔缺損為不停跳下手術(shù)，其余均心臟停跳。中度低溫，4℃冷晶體停搏液順灌心肌保護(hù)。心內(nèi)操作完畢后，主動(dòng)脈根部排氣開(kāi)放，心臟復(fù)跳，后并行循環(huán)。血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后停機(jī)。魚(yú)精蛋白按1.2∶1經(jīng)靜脈系統(tǒng)給藥中和肝素。

2 結(jié) 果

8例患者在魚(yú)精蛋白輸注后(5例在給藥后數(shù)分鐘，3例在給藥后30 min左右縫合心包時(shí))，出現(xiàn)血壓下降，心率減慢，心跳減弱，右心膨脹，氣道壓升高。迅速推注腎上腺素、去氧腎上腺素，手控呼吸，心臟按摩。同時(shí)給予甲潑尼龍、鈣劑。4例患者經(jīng)上述處理后血壓回升，心臟跳動(dòng)逐漸有力，氣道壓下降，繼續(xù)微泵給予腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素及其他血管活性藥物。4例患者無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，迅速全血肝素化二次轉(zhuǎn)機(jī)，并行循環(huán)至心跳有力、血壓、心律、心率穩(wěn)定、血?dú)饨Y(jié)果滿意，再觀察半小時(shí)以上無(wú)反復(fù)后停機(jī)拔管。3例患者再次緩慢輸入魚(yú)精蛋白中和肝素，1例患者未給魚(yú)精蛋白，仔細(xì)電凝止血后關(guān)胸。以上患者均痊愈出院。

3例表現(xiàn)為綜合型的患者(房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、心臟外傷各1例)在給藥后數(shù)分鐘出現(xiàn)血壓驟降，心臟收縮無(wú)力，心臟膨脹、紫紺，跳動(dòng)緩慢并很快蠕動(dòng)，肺動(dòng)脈壓明顯增高，氣道壓高達(dá)40 cmH2O以上，氣管插管內(nèi)涌出大量淡黃色、粉紅色血水。迅速心臟按摩，推注腎上腺素、去氧腎上腺素、多巴胺等，麻醉機(jī)呼氣末正壓(PEEP)調(diào)致最大值并手控呼吸，同時(shí)肝素化二次轉(zhuǎn)機(jī)。第1例房間隔缺損患者轉(zhuǎn)流128 min后停機(jī)拔管，但在二次給予魚(yú)精蛋白中和肝素的試驗(yàn)劑量時(shí)，患者再次出現(xiàn)兇險(xiǎn)的毒性反應(yīng)，再次轉(zhuǎn)機(jī)189 min后才能停機(jī)拔管，不再給魚(yú)精蛋白，予以新鮮冰凍血漿、血小板、冷沉淀、纖維蛋白原、止血藥物后，仔細(xì)電凝止血后關(guān)胸(此后我科再遭遇需二次轉(zhuǎn)機(jī)的患者均不再給予魚(yú)精蛋白中和肝素)。患者在監(jiān)護(hù)病房很快出現(xiàn)多器官功能衰竭，術(shù)后5天死亡。第2例動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者再次轉(zhuǎn)流275 min后停機(jī)拔管，電凝止血關(guān)胸后轉(zhuǎn)監(jiān)護(hù)病房，術(shù)后出現(xiàn)腎功能衰竭并繼發(fā)多器官功能衰竭，死于術(shù)后7天。第3例心臟外傷患者轉(zhuǎn)流4個(gè)小時(shí)后不能停機(jī)，遂行ECMO支持轉(zhuǎn)監(jiān)護(hù)病房，320個(gè)小時(shí)后成功脫機(jī)，經(jīng)治療痊愈出院。

3 討 論

魚(yú)精蛋白是一種多聚陽(yáng)離子多肽，是從魚(yú)精中提取的一種低分子蛋白。自1939年首次應(yīng)用以來(lái)，已被廣泛應(yīng)用于心臟和血管手術(shù)、透析和白細(xì)胞清除術(shù)術(shù)中中和肝素。血管內(nèi)注射后，魚(yú)精蛋白會(huì)和肝素的聚戊糖序列結(jié)合形成中性鹽，使肝素失活，從而消除肝素的抗凝作用[2-3]。

3.1 魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)的分類 魚(yú)精蛋白的不良反應(yīng)早已被證實(shí)，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率在0.06%～10.6%[4]。對(duì)海產(chǎn)品或魚(yú)類過(guò)敏，或是曾經(jīng)使用過(guò)魚(yú)精蛋白，特別是糖尿病患者使用魚(yú)精蛋白鋅胰島素的，更容易發(fā)生魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)。

Horrow等[5]將魚(yú)精蛋白引起的不良反應(yīng)分為三種類型:Ⅰ型:快速給藥導(dǎo)致的低血壓反應(yīng)型。Ⅱ型:過(guò)敏樣反應(yīng)型。主要表現(xiàn)為以皮膚、粘膜、內(nèi)臟器管的水腫，體循環(huán)血管阻力下降，支氣管痙攣，氣道壓上升等。又可分為A:真正過(guò)敏反應(yīng)，如過(guò)敏性休克;B:即刻過(guò)敏樣反應(yīng);C:遲發(fā)性過(guò)敏樣反應(yīng)，即非心源性肺水腫， 表現(xiàn)為呼吸道阻力極高，氣管內(nèi)溢出大量血性或淡黃色泡沫痰。Ⅲ型:災(zāi)難性肺血管收縮型：表現(xiàn)為血壓嚴(yán)重下降、右心室膨脹、左房壓降低、肺動(dòng)脈高壓。不同類型不良反應(yīng)在臨床上常呈交叉出現(xiàn)。文獻(xiàn)顯示非心源性肺水腫型和災(zāi)難性肺血管收縮型發(fā)生率要低得多，但死亡率極高[6]。本組11例患者雖都導(dǎo)致嚴(yán)重循環(huán)抑制，但3例合并非心源性肺水腫和災(zāi)難性肺血管收縮的綜合型患者，2例死亡，僅1例患者用ECMO救治存活，死亡率高達(dá)66%。

3.2 魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 關(guān)于魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制研究頗多，但主要在以下四個(gè)方面[7-8]：

3.2.1 魚(yú)精蛋白對(duì)心臟有直接抑制作用 直接抑制心肌纖維收縮力，削弱心肌細(xì)胞對(duì)強(qiáng)心甙等藥物的正性肌力作用，誘發(fā)心肌細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性，抑制竇房結(jié)的功能。

3.2.2 魚(yú)精蛋白畢竟是異體蛋白，首次應(yīng)用后會(huì)產(chǎn)生IgE抗體，附著于肥大細(xì)胞，當(dāng)?shù)诙谓邮荇~(yú)精蛋白時(shí)IgE與抗原結(jié)合，從而觸發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組織胺和其它血管活性物質(zhì)，產(chǎn)生真正過(guò)敏反應(yīng)(快速型)，可致嚴(yán)重低血壓，甚至心跳驟停而致死。

3.2.3 魚(yú)精蛋白對(duì)血管既可產(chǎn)生舒張作用(主要是對(duì)體循環(huán)血管)，又可產(chǎn)生收縮效應(yīng)(主要是對(duì)肺循環(huán)血管)[9]。魚(yú)精蛋白、魚(yú)精蛋白-肝素復(fù)合物通過(guò)血小板或中性粒細(xì)胞激活補(bǔ)體產(chǎn)生C3a和C5a而引起血管擴(kuò)張。魚(yú)精蛋白也可引起組織胺、白三稀、血管內(nèi)皮舒張因子和其它內(nèi)源性血管活性物質(zhì)釋放，引起外周血管擴(kuò)張。魚(yú)精蛋白使血小板在肺部聚集，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管血栓阻塞，還引起血栓素A2升高，使肺血管收縮，這些都導(dǎo)致肺血管阻力增加。

3.2.4 魚(yú)精蛋白激活補(bǔ)體系統(tǒng)，或直接刺激肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺、類胰蛋白酶等，導(dǎo)致血管通透性升高，氣道痙攣。

3.3 臨床對(duì)策 魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)是多因素作用的結(jié)果，無(wú)法預(yù)測(cè)。我們的經(jīng)驗(yàn)是預(yù)防為主，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，就必須果斷處理，對(duì)二次轉(zhuǎn)機(jī)決不猶豫。

3.3.1 盡量減少魚(yú)精蛋白用量，分次緩慢注射魚(yú)精蛋白，或通過(guò)主動(dòng)脈根部注入魚(yú)精蛋白。體外手術(shù)后創(chuàng)面滲血，外科醫(yī)生常常認(rèn)為魚(yú)精蛋白量不夠要求追加用量。而魚(yú)精蛋白過(guò)量，不僅血中游離魚(yú)精蛋白增加，毒性增加，而且可以加重創(chuàng)面滲血。我們主張魚(yú)精蛋白和肝素用量之比以1.2∶1為宜。當(dāng)然如果采用魚(yú)精蛋白滴定法測(cè)定系統(tǒng)則更準(zhǔn)確。

注射速度要緩慢，甚至可以使用微量泵。對(duì)魚(yú)、海洋動(dòng)物及碘過(guò)敏者，肺動(dòng)脈高壓、糖尿病及二次手術(shù)者，應(yīng)分次、少量注射魚(yú)精蛋白，再根據(jù)ACT值增補(bǔ)。

經(jīng)升主動(dòng)脈根部給藥，避免魚(yú)精蛋白對(duì)心肌的直接抑制作用，并繞開(kāi)了肺循環(huán)，減少肺內(nèi)組胺的釋放和肺血管的收縮反應(yīng)，尤其對(duì)肺動(dòng)脈高壓者[11]。

3.3.2 其他預(yù)防措施 雖然魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)的發(fā)生難以預(yù)測(cè)，但根據(jù)發(fā)生機(jī)制和病理過(guò)程，提前給予預(yù)防措施和藥物仍是必要的。CPB后維持足夠的麻醉深度，在注射魚(yú)精蛋白前給予葡萄糖酸鈣、激素以及抗組胺藥等都是預(yù)防魚(yú)精蛋白各種不良反應(yīng)的重要措施。

3.3.3 果斷處理 魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間不定，但多在給藥后立即出現(xiàn)，且很多在注藥的同時(shí)就有明顯的呼吸和循環(huán)反應(yīng)，使用魚(yú)精蛋白后，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、心率、心臟充盈情況和氣道阻力。一旦出現(xiàn)血壓下降，右心膨脹，心率變慢甚至心跳驟停，氣道阻力增加等情況，必須立即處理。

早期心血管活性藥物的應(yīng)用是搶救成功的關(guān)鍵。立即靜脈推注腎上腺素或多巴胺，同時(shí)直接心臟按摩，再給予甲潑尼龍、異丙嗪等強(qiáng)心、抗過(guò)敏藥。麻醉機(jī)給予高PEEP，或直接改手控呼吸。由于腎上腺素和多巴胺使肺血管收縮，肺循環(huán)阻力增加，加重右心衰竭， 如果情況好轉(zhuǎn)，血壓心率能維持，應(yīng)當(dāng)給予擴(kuò)張肺血管的藥物，例如硝酸甘油、前列腺素等[11]。如經(jīng)以上處理，病情無(wú)好轉(zhuǎn)則應(yīng)緊急建立CPB再次轉(zhuǎn)機(jī)。

轉(zhuǎn)流期間根據(jù)病情變化，調(diào)整腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、硝酸甘油、米力農(nóng)等藥物的使用劑量。直至心臟搏動(dòng)有力，心律正常，血壓穩(wěn)定，血氧滿意后再逐步減流量直至停機(jī)。對(duì)于二次停機(jī)后是否用魚(yú)精蛋白中和，文獻(xiàn)報(bào)道各不相同。早年我們?nèi)圆捎迷俅昔~(yú)精蛋白中和的方法。但第8例患者，出現(xiàn)了魚(yú)精蛋白的再次重度不良反應(yīng)。此后我們不再使用魚(yú)精蛋白二次中和，而用止血藥、纖維蛋白原、新鮮血漿、血小板、冷沉淀，并電凝止血。如果CPB不能停機(jī)，應(yīng)盡早使用ECMO支持，使心臟、肺得到充分的休息，全身氧供和血流動(dòng)力學(xué)處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，遏制病情的進(jìn)一步惡化，促進(jìn)心肺功能順利恢復(fù)，以避免可能隨之而來(lái)的多器官功能衰竭。本組1例患者轉(zhuǎn)流不能停機(jī)，經(jīng)ECMO支持320 h后順利停機(jī)，痊愈出院，就是一個(gè)很好的例子。

3.3.4 輔助治療 維持有效的血容量，保護(hù)腦、腎臟等重要器官的灌注維持體溫在37℃～37.5℃，可加快肝素代謝，減少滲血。