作者：王卉，尤春來，穆培，李云興

【關(guān)鍵詞】 止嗽立效膠囊；，，藥理學(xué)；，，毒性

摘要：目的觀察動物ig止嗽立效膠囊的急性毒性和長期毒性。方法ig小鼠作急性毒性實(shí)驗(yàn)，觀察中毒癥狀并測定LD50及95%平均可信限。以1.5 ，3.0 ，6.0 g?-1?d-1（臨床人用量60，120，240倍）ig大鼠連續(xù)6周，觀察大鼠的生長發(fā)育、血液學(xué)、血液生化學(xué)、臟器指數(shù)、組織病理學(xué)變化及停藥2周后上述指數(shù)的變化。結(jié)果小鼠ig LD50為17.4 g?kg-1（膠囊），87.6 g?kg-1（生藥）。長期ig中、高劑量可抑制雄性大鼠體重增長，低、高劑量組雌性大鼠脾臟重量減輕，低劑量組雌性、高劑量組雄性大鼠胸腺重量減輕。對各劑量組大鼠血液學(xué)有一定影響。其它指標(biāo)均無明顯異常。結(jié)論 止嗽立效膠囊具有 一定毒性。

關(guān)鍵詞：止嗽立效膠囊； 藥理學(xué)； 毒性

Toxicologic Study on Zhisoulixiao Capsule

Abstract：ObjectiveTo observe the acute toxicity of Zhisoulixiao Capsule(ZC)in mice and its long-period toxicity to rats.MethodsThe acute toxicity experiment was done. The symptoms of ZC in mice were observed and 50 percent lethal dose(LD50) was calculated. Three groups of rats (in high， moderate and low dosage of ZC) were administered with repeated gastric infusion of ZC for 6 weeks. Body weight， hematological and hematobiochemical parameters， coefficient and histomorphological figure of organs(the heart， liver， spleen， lungs， kidneys， adrenals， thymus， brain) were examined in 6 weeks and 2 weeks after cessation of ZC.ResultsThe LD50 of ZC was 17.4 g/kg by gastric infusion in mice. The body weight of male rats increased slowly in high-dosage and moderate-dosage groups. The coefficient of spleen decreased in low-dosage female group and high-dosage female group. The coefficient of thymus decreased in low-dosage female group and high-dosage male group. ZC had a certain effect on hematology.ConclusionZC has certain toxicity.

Key words：Zhisoulixiao Capsule; Pharmacology; Zhisoulixiao Capsule; Toxicity 止嗽立效膠囊是在止嗽立效丸基礎(chǔ)上改變劑型的新藥。它由麻黃、石膏、葶藶子、苦杏仁、甘草、罌粟殼等中藥組方。藥效學(xué)研究表明其具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘作用。為保證臨床用藥的安全性，對止嗽立效膠囊進(jìn)行毒理學(xué)研究。

1 材料

1.1 藥物止嗽立效膠囊由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中藥系藥劑教研室提供。批號990514。每克止嗽立效膠囊約含生藥5.4 g，實(shí)驗(yàn)用裝膠囊前的顆粒用蒸餾水配成所用濃度的混懸液。

1.2 動物昆明種小鼠，18～22 g，雌雄各半，共50只。Wistar大鼠，110～120 g，雌雄各半，共80只。均由中國醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。合格證號：遼實(shí)質(zhì)合字008號。

1.3 器材 美國產(chǎn)庫爾特JT系列血細(xì)胞計數(shù)分析儀。美國Beckman公司生產(chǎn)的CX5△型SYNCHRON全自動生化分析儀。

2 方法

2.1 小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn) 預(yù)實(shí)驗(yàn)后，50只小鼠按體重、性別隨機(jī)分為5組，每組10只。禁食10 h后ig容量為0.5 ml/10 g。劑量為25，20，16，12.8，10.24 g?-1。給藥后正常飼養(yǎng)，室溫（16±1）℃（空調(diào)）。觀察并記錄給藥后7 d內(nèi)動物所出現(xiàn)的毒性反應(yīng)及死亡動物數(shù)。死亡動物及時尸檢，肉眼觀察如有病變組織則做組織學(xué)檢查。應(yīng)用簡化機(jī)率法計算LD50值及95％平均可信限。

2.2 大鼠長期毒性實(shí)驗(yàn) 80只大鼠按體重、性別隨機(jī)分為4組，每組20只，雌雄分籠飼養(yǎng)。設(shè)空白對照組，止嗽立效膠囊1.5 ，3.0 ，6.0 g?-1 3個劑量組。ig給藥，1次/d，連續(xù)6周。每周稱量體重1次。分別于末次給藥后24 h及停藥2周后進(jìn)行血液學(xué)（紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)及分類、血紅蛋白含量、血小板計數(shù)、凝血時間）和血液生化學(xué)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BU）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、總膽紅素（TBIL）、肌酐（CREA）、總膽固醇（CHOL）的檢查；分別于末次給藥后24 h及停藥2周后各處死部分動物。取心、肝、脾、肺、腎（雙）、胸腺（雙）、腎上腺（雙）、腦等臟器組織稱濕重，計算臟器指數(shù)，做組織學(xué)檢查。

3 結(jié)果

3.1 小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果ig 后小鼠急性中毒的主要靶器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)。輕者表現(xiàn)為對聲響敏感，舉尾；嚴(yán)重者震顫，抽搐，死亡。大部分小鼠死于給藥后20～40 min之間。死亡動物內(nèi)臟肉眼觀察未見異常改變。ig給藥的LD50為17.4 g?-1（膠囊）、87.6 g?-1（生藥）。LD50的95％平均可信限為15.8～19.1 g?-1（膠囊）、81.37～98.37 g?-1（生藥）。

3.2 大鼠長期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.2.1 對大鼠一般行為及體重的影響各給藥組大鼠對聲響敏感，高劑量組更顯著。雄性中、高劑量組體重增長緩慢。高劑量組第4，5，6周體重與對照組比較有顯著性差異，中劑量組第6周與對照組比較也有顯著性差異。雌性鼠各給藥組與對照組比較均無顯著性差異。各組大鼠的其它行為、體征等均無異常表現(xiàn)。停藥后，雄性中、高劑量組體重增長較快，說明停藥后可恢復(fù)體重增長速度。各組大鼠的行為未見異常，雄性大鼠體重增長情況見表1。

3.2.2 對大鼠臟器指數(shù)的影響 停藥24 h，低、高劑量組雌性大鼠脾臟器指數(shù)與對照組相比有顯著性差異，明顯低于對照組；低劑量組雌性大鼠及高劑量組雄性大鼠胸腺臟器指數(shù)與對照組相比有顯著性差異，明顯低于對照組。停藥2周，低、高劑量組雌性大鼠脾臟器指數(shù)與對照組相比無顯著性差異；低、中劑量組雌性大鼠胸腺臟器指數(shù)與對照組相比仍有顯著性差異。結(jié)果見表2~3。

3.2.3 對大鼠血液及血液生化學(xué)的影響 停藥24 h，在血常規(guī)檢查中給藥組（各劑量組）多項(xiàng)指標(biāo)與對照組相比有顯著性或非常顯著性差異。停藥2周給藥組（各劑量組）多項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，但低、高劑量組雌性大鼠血紅蛋白值與對照組相比有顯著性差異，明顯低于對照組。高劑量組雌性大鼠血小板計數(shù)值與對照組相比有顯著性差異。結(jié)果見表4~5。停藥24 h及停藥2周，低、中、高劑量組的血液生化學(xué)指標(biāo)與對照組相比均無顯著性差異。

表1 雄性大鼠長期毒性體重增長表（略）

與對照組比較，*P<0.05

表2 大鼠長毒臟器指數(shù)（略）

與對照組比較，*P<0.05，△P<0.01

表3 大鼠長毒恢復(fù)期臟器指數(shù)（略）

與對照組比較，*P<0.05，△P<0.01

表4 大鼠長毒血液學(xué)檢驗(yàn)值（略）

與對照組比較，*P<0.05，△P<0.01

表5 大鼠長毒恢復(fù)期血液學(xué)檢驗(yàn)值（略）

與對照組比較，*P<0.05

3.2.4 對大鼠病理組織學(xué)的影響停藥24 h及停藥2周，對照組及低、中、高劑量組大鼠的心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、腦等臟器組織病理學(xué)檢查未見異常。

4 結(jié)論

止嗽立效膠囊急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，ig給藥的LD50為17.4 g?-1（膠囊），87.6 g?-1（生藥）；LD50的95％平均可信限為15.8～19.1 g?-1（膠囊），81.37～98.37 g?-1（生藥）。大鼠ig的長期毒性實(shí)驗(yàn)劑量為1.5，3.0，6.0 g?-1?d-1（臨床人用量60，120，240倍）。結(jié)果表明，長期ig中、高劑量可抑制雄性大鼠體重增長。低、高劑量組雌性大鼠脾臟重量減輕，低劑量組雌性、高劑量組雄性大鼠胸腺重量減輕。提示該制劑長期用藥有降低免疫功能的可能性。停藥后，脾臟恢復(fù)較好，胸腺恢復(fù)較差。長期ig對大鼠血液學(xué)有一定影響，停藥后可基本恢復(fù)。而人的用藥約為3~7 d，盡管大鼠長毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示上述毒性反應(yīng)，如果人在臨床正常用藥情況下，可認(rèn)為是安全的，但不宜長時間服用。