【摘要】 目的：分析比較進口與國產甲氨蝶呤（HD-MTX）在預防治療兒童急性淋巴細胞髓外白血病過程中不良反應的發生率。方法：選擇53例急性淋巴細胞白血病患兒，分別使用進口與國產不同廠家HD-MTX，統計其發生胃腸道反應、皮疹、粘膜損害、肝功能損害、骨髓抑制、繼發感染等不良反應的發生率。結果：使用國產和進口甲氨蝶呤患兒總的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；國產MTX肝功能損害不良反應的發生率較進口的高（P＜0.01)，而進口MTX骨髓抑制不良反應的發生率較國產高（P＜0.01)。結論：在臨床使用甲氨蝶呤的過程中，應予以注意和及時采取相應措施。

【關鍵詞】 甲氨蝶呤；兒童；髓外白血病；不良反應

［Abstract］Objective:To analyse the adverse drug reaction of high dose methotrexate (HD-MTX) in treatment of childhood acute lymphoblastic extramedullary leukemia (ALL).Methods:The rates of the adverse drug reaction in the duration of HD-MTX treatment and before next treatment were recorded and analysed.Results:The total adverse drug reaction of the two MTX was equal， but the difference of the rates of the liver injury and bone marrow suppression between the two MTX were significant. The rate of liver injury was higher when treated with domestic methotrexate， and the rate of bone marrow suppression was higher when treated with imported methotrexate.Conclusions:While methotrexate is in use， some measures should be taken accordingly.

［Key words］Methotrexate;Child;Extramedullary leukemia;Adverse drug reaction

大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）加四氫葉酸鈣解救方案目前作為兒童急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）預防和治療髓外白血病（extramedullary leukemia）及全身強化治療的重要措施，在提

高兒童ALL的無病生存率方面起到了重要作用［1］。在取得臨床療效的同時，不良反應如骨髓抑制、肝腎功能的損害、消化道反應、粘膜損害、皮疹等時有發生［2］。在臨床治療過程中我們發現，不同廠家生產的MTX其不良反應發生率不盡相同，對不同廠家MTX不良反應發生情況的了解，有助于臨床對此類不良反應的預防和治療。現回顧性分析2004年7月～2007年7月間我院血液內科收治的53例患兒使用國產、進口HD-MTX的過程中不良反應的發生情況，報告如下：

1 資料與方法

1.1 病例的診斷和入選標準

白血病患兒的診斷依據1998年“小兒急性白血病診療建議”［3］中急性淋巴細胞白血病的診斷及分型標準，依據骨髓形態、組織化學染色、免疫分型、細胞遺傳學診斷高危患兒36例，標危患兒17例，年齡0.6～15歲。使用國產MTX（江蘇恒瑞醫藥有限公司，規格100 mg）的28例為A組，其中高危20例，標危8例；使用進口MTX（法瑪西亞普強公司，規格1 g/10 mL）的25例為B組，其中高危16例，標危9例。A、B兩組患兒高危、標危構成比比較差異無統計學意義（χ2=0.3345，P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 HD-MTX的化療方法 按照“兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第二次修訂草案）”［3］進行。所有患兒于誘導緩解和鞏固治療后，開始庇護所預防治療，庇護所預防治療貫穿于整個治療過程中。在MTX治療前后堿化水化尿液，每天液體總量3 000 mL/m2，連續3 d。HD-MTX化療前靜脈滴注止吐藥恩丹西酮。HD-MTX劑量為3 g/m2體表面積。開始使用HD-MTX 3次，早期強化后每間隔3月一次，共6～8次。先用總劑量的1/6（最多不超過500 mg）在30 min內快速靜脈滴注后，剩余的劑量持續24 h維持靜脈滴注。開始用藥36 h后行四氫葉酸（CF）解救。CF首次劑量30 mg/m2靜脈滴注，以后15 mg/m2肌肉注射，6 h一次，共8次，總劑量為MTX的4%。開始治療后2 h鞘內三聯內鞘注射。HD-MTX治療期間每日生理鹽水漱口、四氫葉酸鈣涂口。

1.2.2 不良反應觀察方法 記錄治療開始至下一次化療前患兒出現的胃腸道反應、粘膜損害及皮疹情況。比較患兒化療后下一療程前白細胞減少、惡心嘔吐等胃腸道反應、粘膜損害、肝功能損害、繼發感染等不良反應發生情況。

1.3 統計方法

兩組不良反應發生率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 總的不良反應

53例中共使用HD-MTX 274例次。A組使用HD-MTX 144例次，出現不良反應62例次，其中男35例次，女27例次，不良反應發生率43.1%。B組使用HD-MTX 130例次，出現不良反應54例次，其中男34例次，女20例次，不良反應發生率41.5%。兩組患兒不良反應總的發生率比較差異無統計學意義。

2.2 胃腸道反應

A組10例次（35.7%）、B組8例次（32.0%）于用藥24 h內出現惡心、嘔吐、腹部不適、食欲減退等不良反應，兩組比較差異無統計學意義，結果見表1。表1 兩組胃腸道反應比較（略）

2.3 粘膜損害

粘膜損害主要表現為口腔潰瘍、腸道粘膜炎（腹瀉、腹痛、便血）等，其中A組11例次（39.3%），B組12例次（48.0%）發生粘膜損害，兩組比較差異無統計學意義，結果見表2。表2 兩組粘膜損害比較（略）

2.4 肝功能損害

主要表現為谷丙轉氨酶（ALT）升高，一般認為ALT＞80 U/L即為升高，經保肝治療1～2周，所有病例ALT均降至正常，兩組比較A組肝功能損害高于B組，差異有統計學意義，結果見表3。表3 兩組肝功能損害比較（略）

2.5 腎功能損害

以尿素氮（BUN）、肌酐（Cr)、堿性磷酸酶（AKP）、鈣（Ca)、磷（P）等指標反映腎功能情況。兩組于HD-MTX治療前查血清尿素氮、肌酐、堿性磷酸酶、鈣、磷等均在正常范圍。HD-MTX治療后血清尿素氮、肌酐、堿性磷酸酶、鈣、磷等差異均無統計學意義（P＞0.05），結果見表4。 表4 兩組治療后腎功能比較（略）

2.6 骨髓抑制

主要表現為外周血白細胞減少，用藥后1周達最低值（1.0～3.0）×109/L，A組11例次（39.3%），B組20例次（80.0%），差異有統計學意義；血紅蛋白及血小板降低不明顯。結果見表5。表5 兩組骨髓抑制比較(例)（略）

2.7 繼發感染

表現為上呼吸道感染、口腔感染、下呼吸道感染。

其中A組8例次(28.6%)，B組5例次（20.0%），差異無統計學意義，結果見表6。表6 兩組繼發感染比較（略）

3 討論

MTX是葉酸拮抗劑，通過抑制細胞中二氫葉酸還原酶，抑制四氫葉酸的合成，影響DNA的合成，對快速增殖的腫瘤細胞和更新快的細胞均有殺傷效應。在兒童ALL治療中，由于常規劑量的化療藥物不易透過血腦、血睪屏障進入中樞神經系統、睪丸等庇護所，腦脊液中MTX濃度很低，從而使這些部位成為化療藥物的盲區部位，這些部位殘留的白血病細胞是造成復發的主要原因，因此，加強對庇護所白血病的防治是使患兒持續緩解、避免復發、直至治愈的重要環節。近年來國內外普遍采用HD-MTX庇護所預防，增加MTX劑量可明顯提高血液和腦脊液的MTX藥物濃度，有效地預防了髓外白血病的發生［4］。我院近3年治療兒童ALL治療過程中，僅有2例（3.77%）患兒因CNSL而復發，A、B兩組各1例。無睪丸白血病的發生。

但隨著MTX濃度的增大，HD-MTX的不良反應的發生率和嚴重程度也明顯增加，特別是肝功能損害和骨髓抑制。為減輕HD-MTX的不良反應，臨床在使用時通過大量的水化、堿化尿液，使用MTX拮抗劑四氫葉酸鈣解毒和監測MTX的血藥濃度等辦法，有效減少、減輕了不良反應的發生。通過回顧分析我院使用兩種不同廠家的HD-MTX不良反應的發生情況，提示在臨床使用這兩種MTX的過程中，使用國產的MTX更應該注意預防患兒肝功能損害的發生，而使用進口的MTX更應該注意患兒可能發生的骨髓抑制不良反應。

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