【關(guān)鍵詞】 抗菌藥；耐藥性的產(chǎn)生；抗菌藥的PK/PD

耐藥性(resistance)是微生物對(duì)抗菌藥物的相對(duì)抗性，是微生物進(jìn)化過(guò)程的自然界規(guī)律，也是微生物耐藥基因長(zhǎng)期進(jìn)化的必然結(jié)果。由于抗菌藥物殺死了敏感菌群，而對(duì)耐藥菌的存活和繁殖無(wú)效，所以耐藥性是過(guò)度使用和濫用抗菌藥的必然后果。

當(dāng)前，耐藥菌的產(chǎn)生和蔓延已經(jīng)成為世界性問(wèn)題。如肺炎、結(jié)核病和瘧疾等，由于其微生物對(duì)許多現(xiàn)有藥物產(chǎn)生了耐藥性而變得越來(lái)越難以治療。耐藥性是如何形成和發(fā)展的？如何遏制這一威脅？已經(jīng)成為全球關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

1 耐藥性的類(lèi)型

耐藥性分為：天然耐藥性、獲得耐藥性、多重耐藥性以及交叉耐藥性［1］。

天然耐藥性，又稱(chēng)原發(fā)性耐藥性，遺傳性耐藥性，內(nèi)源性耐藥性，它決定抗菌譜。如全部腸桿菌科細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、利萘唑酮、奎奴普丁和莫匹羅星；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨芐西林、阿莫西林和第一代頭孢菌素；銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、第一、二代頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松、萘啶酸和甲氧嘧啶；肺炎鏈球菌對(duì)甲氧嘧啶和氨基糖苷類(lèi)；嗜麥芽窄食單孢菌對(duì)亞胺培南；沙雷菌屬對(duì)氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克 拉維酸、第一代頭孢菌素、頭孢呋辛和多黏菌素E均屬天然耐藥。天然耐藥性是某種細(xì)菌固有的特點(diǎn)，其原因可能是此類(lèi)細(xì)菌具有天然屏障，藥物無(wú)法進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)或由于細(xì)菌缺少對(duì)藥物敏感的靶位所至。

獲得性耐藥性是在微生物接觸抗菌藥物后，由于遺傳基因的變化、生存代謝途徑的改變而產(chǎn)生的耐藥性。獲得性耐藥性可分為相對(duì)耐藥性(又稱(chēng)中間耐藥性)和絕對(duì)耐藥性(又稱(chēng)高度耐藥性)，前者 是在一定時(shí)間內(nèi)MIC逐漸升高，后者即使高濃度也沒(méi)有抗菌活性，如耐慶大霉素的銅綠假單胞菌［2，3］。

獲得性耐藥性又有社會(huì)獲得性耐藥性和醫(yī)院獲得性耐藥性之分。常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性耐藥菌株為耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和凝固酶陰性葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE），多重耐藥菌有克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬以及假單孢菌。常見(jiàn)的社會(huì)獲得性耐藥菌株有產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌屬、耐阿莫西林的卡他莫拉菌，耐藥肺炎球菌，多重耐藥結(jié)核桿菌、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬、彎曲菌屬以及耐青霉素淋病奈瑟菌屬。醫(yī)院獲得性感染，僅在美國(guó)一年就有40，000病例死亡，幾乎都是由耐藥菌所致；國(guó)內(nèi)對(duì)2000～ 2001年從13家醫(yī)院分離的805株革蘭陽(yáng)性菌進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)。結(jié)果，MRSA檢出率為37.4%，其中醫(yī)院獲得性耐藥菌株的檢出率為89.2%，社會(huì)獲得性耐藥菌株為30.2%;MRSE為33.8%，耐青霉素肺炎球菌（PRSP）為26.6%，屎腸球菌(AREF)對(duì)氨芐青霉素耐藥率為73.8%。大腸桿菌對(duì)各種喹諾酮類(lèi)呈交叉耐藥，耐藥率高達(dá)60%。

多重耐藥性是指同時(shí)對(duì)多種抗菌藥物發(fā)生的耐藥性。是外排膜泵基因突變和外膜滲透性的改變及產(chǎn)生超廣譜酶所致［4，5 ］。最多見(jiàn)的是耐多藥結(jié)核桿菌和耐甲氧西林金葡菌， 以及在ICU中出現(xiàn)的鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌，僅對(duì)青霉烯類(lèi)敏感;嗜麥芽窄食單胞菌幾乎對(duì)復(fù)方新諾明以外的全部抗菌藥耐藥。

交叉耐藥性是指藥物間的耐藥性互相傳遞，主要發(fā)生在結(jié)構(gòu)相似的抗菌藥物之間。如目前大腸桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)的交叉耐藥率已超過(guò)60%。

2 耐藥性的產(chǎn)生及蔓延

細(xì)菌耐藥性可通過(guò)在某一核苷酸堿基對(duì)發(fā)生突變，導(dǎo)致抗菌藥物作用靶位的改變，或通過(guò)細(xì)菌DNA 的全部重排，包括倒位、復(fù)制、插入、中間缺失或細(xì)菌染色體DNA的大段序列的“轉(zhuǎn)座子”或插入順序來(lái)完成，也可由質(zhì)粒或其他遺傳片段所攜帶的外來(lái)DNA 片段，導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性［4］。

質(zhì)粒是一種染色體外的DNA，耐藥質(zhì)粒廣泛存在于革蘭陽(yáng)性和陰性細(xì)菌中，幾乎所有致病菌都有耐藥質(zhì)粒。因此通過(guò)耐藥質(zhì)粒傳遞的耐藥現(xiàn)象最為主要，也最常見(jiàn)。耐藥質(zhì)粒有兩種主要類(lèi)型，即接合型質(zhì)粒和非接合型質(zhì)粒。接合型質(zhì)粒的耐藥因子包括具有一個(gè)至數(shù)個(gè)耐藥基因，通過(guò)改變細(xì)菌細(xì)胞壁或細(xì)胞膜的通透性，或阻斷抗菌藥到達(dá)作用靶位等作用，使細(xì)菌對(duì)抗菌藥產(chǎn)生耐藥的決定因子，以及負(fù)責(zé)耐藥因子轉(zhuǎn)移時(shí)所需物質(zhì)的制備和合成的耐藥轉(zhuǎn)移因子。非接合型質(zhì)粒的耐藥因子僅有耐藥決定因子而無(wú)耐藥轉(zhuǎn)移因子，故不能通過(guò)細(xì)菌接合轉(zhuǎn)移。

抗菌藥有多種類(lèi)型，但細(xì)菌在抵抗各個(gè)藥物的作用時(shí)，可通過(guò)一種或多種途徑對(duì)一種或多種不同類(lèi)型的抗菌藥產(chǎn)生耐藥性。主要有：

（1）產(chǎn)生藥物失活酶或鈍化酶。如β內(nèi)酰胺酶(β-lactamase)使β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性［4，6］。目前最重要的β內(nèi)酰胺酶是超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)、染色體異型酶(AmpC)和OXA。ESBLs主要由質(zhì)粒介導(dǎo)， 大約有160余種，分為T(mén)EM、SHV、OXA等類(lèi)型。TEM 型由廣譜酶TEM-1 和TEM-2 的基因發(fā)生突變，造成1～4 個(gè)氨基酸改變形成的一系列酶蛋白，目前大約有70余種。SHV 型有30余種，由廣譜酶SHV-1 的基因發(fā)生突變，造成1～4 個(gè)氨基酸改變而形成。OXA 型有13 種，主要的水解底物是苯唑西林，故又命名為OXA，是來(lái)源于OXA-1、OXA-2和OXA-10三種基因發(fā)生突變所至。ESBLs 主要在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中發(fā)現(xiàn)，在腸桿菌屬、變形桿菌屬、沙雷菌屬等其他腸桿菌科及銅綠假單胞菌中也多有發(fā)現(xiàn)。ESBLs導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素、氨曲南及第四代頭孢菌素耐藥。AmpC既可由染色體介導(dǎo)，也可由質(zhì)粒介導(dǎo)，因?qū)︻^孢菌素水解率高于青霉素類(lèi)，故又稱(chēng)為頭孢菌素酶，迄今已達(dá)30余種，已報(bào)道［7～9］的質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC 型酶有MIR-1、 ACT-1、 CMY-2、 LAT-1、 LAT-2 等;OXA是 ESBLs酶的一種，又稱(chēng)金屬β內(nèi)酰胺酶或碳青霉烯水解酶，能滅活青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯類(lèi)抗菌藥，甚至能滅活酶抑制劑，包括克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等。

氨基苷類(lèi)鈍化酶是細(xì)菌對(duì)氨基苷類(lèi)產(chǎn)生耐藥性的最常見(jiàn)也是重要的機(jī)制。許多革蘭陰性桿菌、金葡菌和腸球菌屬等均可產(chǎn)生鈍化酶，對(duì)氨基苷類(lèi)分子結(jié)構(gòu)中的氨基糖分子的活性基因進(jìn)行修飾而使之失去抗菌作用。目前已知有乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC)、磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH)和核苷轉(zhuǎn)移酶(AAD 或ANT)3類(lèi)鈍化酶。不同的氨基苷類(lèi)可為同一種酶所鈍化，而同一抗菌藥又可為多種鈍化酶所鈍化。這是因?yàn)橐环N抗菌藥的分子結(jié)構(gòu)中可能存在多個(gè)結(jié)合點(diǎn)所致。例如妥布霉素可為6 種酶所鈍化，慶大霉素可為5 種酶所鈍化，而阿米卡星則主要為一種AAC所鈍化。

（2）靶部位發(fā)生改變。細(xì)菌可改變抗菌藥與核糖體的結(jié)合部位而導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)和氨基苷類(lèi)等藥物不能與其作用靶位結(jié)合，也可阻斷抗菌藥抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)的能力。細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的耐藥主要是因?yàn)楹颂求w50S的腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后甲基化，使藥物不能與核糖體結(jié)合而抑制了蛋白質(zhì)的合成。細(xì)菌核糖體30S 亞單位的S12 蛋白可發(fā)生突變，使鏈霉素不能與核糖體結(jié)合而導(dǎo)致耐藥。革蘭陽(yáng)性菌可由于其青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的改變，使其與β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥的親和力降低，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。例如肺炎鏈球菌可以從耐青霉素鏈球菌屬中獲得耐藥基因片段與自身基因組合成鑲嵌式耐藥基因， 使之成為耐青霉素肺炎鏈球菌。金葡菌與屎腸球菌中的一些菌株可誘導(dǎo)產(chǎn)生新的PBPs，與β內(nèi)酰胺類(lèi)的親和力明顯降低，造成細(xì)菌耐藥。在淋病奈瑟球菌和流感嗜血桿菌等革蘭陰性菌的某些菌株中也存在與β內(nèi)酰胺類(lèi)親和力降低的PBPs 而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥［3］。

（3）膜泵外排。細(xì)菌普遍存在著主動(dòng)外排系統(tǒng)，它們能將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的多種抗菌藥物主動(dòng)泵出細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。目前已知有5個(gè)家族、20多種外排泵。主動(dòng)外排系統(tǒng)首先是在大腸埃希菌對(duì)四環(huán)素的耐藥機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)的。細(xì)菌中的主動(dòng)外排系統(tǒng)可分為4類(lèi)： MF 類(lèi)、RND 類(lèi)、Smr 類(lèi)和ABC 類(lèi)。在銅綠假單胞菌、淋病奈瑟球菌、肺炎克雷伯菌、包皮垢分支桿菌、金葡菌、大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌等細(xì)菌以及白念珠菌中均存在主動(dòng)外排系統(tǒng)。氯霉素、紅霉素、氟喹諾酮類(lèi)和β內(nèi)酰胺類(lèi)等抗菌藥物均可由一種或數(shù)種主動(dòng)外排系統(tǒng)泵出細(xì)胞外。

（4）其他。如建立靶旁路系統(tǒng)，使金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，取代了固有的青霉素結(jié)合蛋白PBPs，與β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的親和力減低，致甲氧西林對(duì)金葡菌耐藥； 改變代謝途徑， 使抗菌藥物與細(xì)菌生長(zhǎng)所必須物質(zhì)如葉酸結(jié)合，影響其生長(zhǎng)繁殖;降低細(xì)胞膜(或壁)的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌膜蛋白變性、膜孔蛋白缺損或形成生物膜，使亞胺培南對(duì)銅綠假單孢菌耐藥等［9］。

通常情況下，由染色體介導(dǎo)的耐藥性，耐藥基因是由染色體編碼介導(dǎo)，即DNA或RNA突變所致，耐藥菌往往有一定缺陷，其特點(diǎn)是發(fā)生率較低(1/105)。但質(zhì)粒(又稱(chēng)R-質(zhì)粒)介導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥菌則與敏感菌一樣，特點(diǎn)是通過(guò)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、結(jié)合及易位等方式，其發(fā)生率高，通常表現(xiàn)在產(chǎn)生失活酶或修飾酶而耐藥。可迅速生長(zhǎng)繁殖，并可在正常人和體弱者中引起感染。無(wú)論質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)的耐藥性，一般只發(fā)生于少數(shù)細(xì)菌中，難于與占?jí)旱箖?yōu)勢(shì)的敏感菌競(jìng)爭(zhēng)，故其危害性不大。只有當(dāng)敏感菌因抗菌藥物的選擇性作用而被大量殺滅后，耐藥菌才得以大量繁殖而成為優(yōu)勢(shì)菌，并導(dǎo)致各種感染的發(fā)生。因此，細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應(yīng)用，特別是無(wú)指征的過(guò)度使用和濫用的后果。

耐藥基因和耐藥菌株在人與人或人與畜之間均能夠傳播與蔓延。當(dāng)一個(gè)病人感染耐藥菌株，就可以成為重要的傳播源。在醫(yī)院，一個(gè)感染了MRSA的病人，往往成為其他許多人感染或帶菌的來(lái)源。因此，在采取行動(dòng)遏制耐藥性時(shí)，除了應(yīng)該考慮耐藥性的出現(xiàn)，也必須考慮耐藥菌株的傳播。

單一微生物細(xì)胞能夠攜帶耐藥基因?qū)Ω墩麄€(gè)系列的、完全不相關(guān)的抗菌藥物。例如引起痢疾的志賀菌，它的基因鏈的每一個(gè)耐藥性編碼都能對(duì)抗一種不同的抗菌藥，所以它對(duì)任何一種抗菌藥可產(chǎn)生耐藥性。而且這一基因鏈能夠從一個(gè)細(xì)菌細(xì)胞傳遞到另一個(gè)細(xì)胞。因此，一種以往敏感的志賀菌，在一次攻擊過(guò)程中，就可以獲取5個(gè)或6個(gè)耐藥基因。一個(gè)細(xì)菌在24h內(nèi)可將耐藥基因留下1，677，722個(gè)后代，還橫向傳給其他細(xì)菌［3，9］。

抗菌藥物本身并不產(chǎn)生耐藥性，只是在抗菌藥物被不合理使用時(shí)才加劇這一過(guò)程。當(dāng)抗菌藥物自然選擇有利于產(chǎn)生耐藥性基因的細(xì)菌生存時(shí)，耐藥性便產(chǎn)生了。所有抗菌藥物的使用，無(wú)論適宜與否，都對(duì)細(xì)菌群有一種選擇性的壓力，而且抗菌藥物使用越多，壓力越大。所以，不適當(dāng)?shù)厥褂茫ㄋ幤返腻e(cuò)誤選擇、劑量不正確或不良的治療順應(yīng)性等都能造成耐藥菌的產(chǎn)生。如肺炎，及時(shí)用青霉素治療，肺炎鏈球菌就會(huì)被殺死，感染在耐藥性出現(xiàn)之前得到治愈。然而，若藥物劑量或給藥間隔時(shí)間不準(zhǔn)確，青霉素對(duì)肺炎鏈球菌的耐受突變株就有時(shí)間產(chǎn)生、繁殖、并替代對(duì)青霉素易感的菌群，不僅治療結(jié)果不好，而且使急性感染中的肺炎鏈球菌也就成了許多第一線(xiàn)藥品的耐藥菌。

據(jù)WHO最新估計(jì)，發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國(guó)是20%、英國(guó)是22%。而我國(guó)抗菌藥物的使用率為60%～70%，過(guò)度使用和濫用的情況已很突出，細(xì)菌耐藥問(wèn)題也十分突出［10，11］。葡萄球菌中耐甲氧西林的菌株已占金葡萄菌株的64%，占凝固酶陰性葡萄球菌的77%。這些細(xì)菌對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、紅霉素、慶大霉素等常用抗菌藥多數(shù)耐藥。在我國(guó)目前用于MRSA治療的藥物主要用糖肽類(lèi)、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、鏈陽(yáng)霉素和利奈唑烷。腸球菌的主要耐藥問(wèn)題是耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）和高耐氨基糖苷類(lèi)的高耐藥菌株（HLAR）。全國(guó)26家醫(yī)院，HLAR占耐慶大霉素菌株的60%～80%，糞腸球菌與對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧的耐藥率分別為2.95%、0.83%，屎腸球菌則為5%和3%。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是易產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的主要菌株［9］，在我國(guó)1994年ESBLs分別為10%和12%，2000年分別為25%和30%，2001年分別為35.3%和32.7%。由于產(chǎn)ESBLs菌常對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和單酰胺類(lèi)藥物治療不佳，使病死率升高。

另?yè)?jù)國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心2002年的報(bào)告(60余家醫(yī)院)［12，13］。MRSA的平均耐藥率，1988年為34.8%，1999年為33.8%，2000年為29.7%。MRSA對(duì)慶大霉素的耐藥率為65.7%，氯霉素為44%，環(huán)丙沙星為73.7%，紅霉素為89.1%，復(fù)方新諾明為67%，四環(huán)素為61%。

我國(guó)結(jié)核病人耐藥率已達(dá)到28.1%～41.1%，其中一部分病人對(duì)目前常用的抗結(jié)核藥物已無(wú)效，成為長(zhǎng)期細(xì)菌的感染源和結(jié)核控制中的一大難題。

3 耐藥性的預(yù)防和遏制

抗菌藥耐藥性是一種自然的生物學(xué)現(xiàn)象，是細(xì)菌等微生物受到抗菌物藥使用的選擇性壓力的反應(yīng)。最主要的辦法是預(yù)防感染，其后才是遏制問(wèn)題。自從抗菌藥使用以來(lái)，它就促使了耐藥性的產(chǎn)生，因此，任何遏制戰(zhàn)略都應(yīng)該歸結(jié)于盡量減少抗菌藥物不必要、不適當(dāng)或者不合理的使用。

對(duì)于藥耐藥性的產(chǎn)生，醫(yī)院是一重要環(huán)節(jié)，因?yàn)楦叨纫赘腥静∪顺３Ｐ枰娱L(zhǎng)抗菌藥治療，并出現(xiàn)交叉感染的問(wèn)題。每家醫(yī)院都應(yīng)該遏制和控制多重耐藥菌的高發(fā)比例，有效的控制醫(yī)院感染，具體的做法是：

（1）建立良好的微生物實(shí)驗(yàn)室，并發(fā)揮其診斷服務(wù)的重要作用。（2）加強(qiáng)抗菌藥物處方的管理，限制抗菌藥臨床適應(yīng)證范圍。（3）預(yù)防多重耐藥菌在院內(nèi)的傳播，加強(qiáng)院內(nèi)感染的控制。（4）提高患者正確使用抗菌藥的認(rèn)識(shí)，即抗菌藥不能隨便用。用抗菌藥來(lái)對(duì)付感冒，基本上是沒(méi)有用的。（5）抗菌藥使用的原則是能用窄譜的就不用廣譜的，能用低級(jí)的就不用高級(jí)的，用一種能解決問(wèn)題的就不要幾種聯(lián)合用。（6）一般情況下，不要為了預(yù)防而使用抗菌藥，特別是廣譜抗菌藥。還要避免外用青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及氨基糖苷類(lèi)抗生素，不要把這些抗菌藥配成液體沖洗傷口，避免誘發(fā)耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生。（7）嚴(yán)格控制抗生素的預(yù)防使用和非醫(yī)療中農(nóng)、林、牧、副、漁以及飼料的抗生素使用。（8）采取限用策略，如輪作制，即將某些抗菌藥停用一段時(shí)期后再用，以恢復(fù)細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性。（9）根據(jù)藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)（PK/PD）特征制訂方案等［14～16］。

抗菌藥分為濃度依賴(lài)型和時(shí)間依賴(lài)型二種類(lèi)型，所以在根據(jù)PK/PD參數(shù)制訂給藥方案時(shí)，也有較大的不同。濃度依賴(lài)型抗菌藥，濃度越高殺菌力越強(qiáng)，如喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、兩性霉素B和甲硝唑等。其藥效學(xué)參數(shù)是：24h藥物濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）/MIC，即AUIC>125～250時(shí)不但起效快，且能有效地殺滅細(xì)菌和抑制耐藥菌株產(chǎn)生，臨床有效率可達(dá)>90%，故應(yīng)該大劑量每日1次給藥。以及血清藥物峰濃度（Cmax）/MIC的比值>8～12。如氨基糖苷類(lèi)為每日1次，喹諾酮類(lèi)為每日1～2次為宜。研究表明，如果喹諾酮類(lèi)的AUIC>100時(shí)，細(xì)菌即使未被清除，其對(duì)藥物的敏感率仍維持在90%以上；倘若AUIC<100，則耐藥菌會(huì)逐日增加，最終細(xì)菌幾乎全部耐藥。

時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥，包括青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的多數(shù)品種。其Cmax相對(duì)不重要，而藥物濃度維持在MIC以上的時(shí)間對(duì)預(yù)測(cè)殺菌力更為重要［8，15］。時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥要求血清藥物濃度大于最低抑菌濃度（T>MIC），其持續(xù)時(shí)間應(yīng)超過(guò)給藥間期的40%～50%。不同菌種要求給藥間隔時(shí)間的百分比不同。頭孢菌素類(lèi)的最佳療效為T(mén)>MIC 60%～70%，青霉素為50%。所以，時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥需要每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持MIC在間隔時(shí)間的50%～60%內(nèi)，避免誘發(fā)耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生。

根據(jù)藥物的PK/PD參數(shù)制定給藥方案，以MIC為依據(jù)的抗菌治療策略，除了有效地消除感染外，對(duì)阻止耐藥突變菌株被選擇而導(dǎo)致耐藥率上升有著重要作用。近年來(lái)在對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和結(jié)核桿菌等的研究中，提出了防“突變濃度”（MPC）、關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”(MSW)，最大限度的延長(zhǎng)MSW的新概念。所謂MSW就是MPC與MIC之間的范圍，即以MPC為上限，以MIC為下限的濃度范圍。MPC是防止耐藥突變菌株被選擇所需的最低抗菌藥物濃度，或是抗菌藥物的閾值濃度，即耐藥菌株突變折點(diǎn)［15，17］。

MSW為可產(chǎn)生耐藥菌株的范圍，MSW越寬越可能篩選出耐藥菌株，MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性就越小。如藥物濃度僅僅大于MIC，容易選擇耐藥菌株。為此，欲防止耐藥菌株產(chǎn)生，在選擇藥物時(shí)，應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC，又高于MPC的藥物，這樣就可關(guān)閉MSW，既能殺滅細(xì)菌，又能防止細(xì)菌耐藥。研究證實(shí)，氟喹諾酮類(lèi)的MPC一般保持在MIC的7倍以上，就可避免選擇出耐藥菌。如莫西沙星的AUC/MIC之比是加替沙星的2倍，是左氧氟沙星的6倍。所以治療藥物濃度高于MPC，不僅可以獲得成功的治療，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變。凡是MPC低、MSW窄的藥物是最理想的抗菌藥物，或者藥物在MSW以上的時(shí)間越長(zhǎng)越好，如莫西沙星在MSW以上的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24h，吉米沙星為14h，加替沙星為6h，左氧氟沙星只有3h［10，12］。

細(xì)菌耐藥性是細(xì)菌進(jìn)化過(guò)程的自然界規(guī)律，也是病原微生物與抗菌藥物之間永恒的矛盾。人類(lèi)要想減少病原微生物對(duì)自身健康的威脅，必須制定和采取合理使用抗菌藥物的嚴(yán)格措施，包括研究開(kāi)發(fā)新藥、制定管理法規(guī)和提高用藥水平等。避免人類(lèi)被迫回到抗菌藥物前的年代。

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