關(guān)鍵詞：美羅華；DICE方案；復發(fā)耐藥B細胞非霍奇金淋巴瘤

【摘要】 目的 研究美羅華聯(lián)合DICE方案治療復發(fā)耐藥B細胞性非霍奇金淋巴瘤的療效以及不良反應。 方法 19例復發(fā)耐藥B細胞性非霍奇金淋巴瘤患者采用美羅華聯(lián)合DICE方案化療，美羅華375mg/m2，于化療前1天開始，每周輸注1次，連續(xù)4次；DICE方案，地塞米松20mg/m2，第2～5天；異環(huán)磷酰胺1.2mg/m2，第2～5天；順鉑20mg/m2，第2～5天；足葉乙甙75mg/m2，第2～5天。每21～28天為1個周期，3個周期后評價療效及不良反應。 結(jié)果 全組共19例，CR 9例（47.4%），PR 5例（26.3%），有效率（CR+PR）73.7%。1、2、3年生存率分別為78.9%、68.4%、57.90%。不良反應主要為美羅華輸注相關(guān)的過敏反應和化療相關(guān)的血液學毒性。 結(jié)論 美羅華聯(lián)合DICE治療復發(fā)耐藥B細胞性非霍奇金淋巴瘤可以提高療效，并不增加毒副反應，是治療復發(fā)耐藥B細胞性非霍奇金淋巴瘤的有效解救方案。

【關(guān)鍵詞】 美羅華；DICE方案；復發(fā)耐藥B細胞非霍奇金淋巴瘤

Observation on efficacy of rituximab combined with DICE regimen in treating relapsed refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and toxicity of rituximab combined with DICE regimen in the treatment of relapsed refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Methods Total of 19 patients with histopathologically proved B-cell lymphoma were treated with rituximab combined with DICE regimen.Rituximab was given at the dose 375mg/m2 every 1 week for 4 times，administered at the day-1 before the initiation of first chemotherapy course. DICE regimen consisted of dexamethasone 20mg/m2， ifosfamide 1.2mg/m2， cisplatin 20mg/m2， etoposide 75mg/m2， every 21～28 days for 3 course. Results All 19 patients can be evaluated for the objective efficiency and toxicity， complete remission in 9 patients (47.4%)，and partial remission in 5 patients (26.3%)，complete response was 73.7%.The overall 1-、2-、3-year survival rates were 78.9%、68.4%、57.9%.The major adverse effect were rituximab infusion related anaphylactic response and chemotherapy related hematological toxicities. Conclusion Rituximab combined with DICE regimen was the effective for patients with relapsed refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma with mild toxicity.

【Key words】 rituximab； DICE regimen； relapsed refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma

單克隆抗體美羅華（Mabthera，rituximab，IDEC-C2B8）最初用于治療復發(fā)或化療耐藥的低度或濾泡型非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin’s lymphoma，NHL），近年來證實美羅華對侵襲性淋巴瘤也有顯著的療效。國外研究表明美羅華聯(lián)合CHOP方案可作為初治彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large-B-cell lymphoma，DLBCL）的標準治療方案［1，2］。目前對于復發(fā)或化療耐藥的NHL還缺乏標準治療方案，近年來多選擇不含蒽環(huán)類藥物的方案作為解救方案，如MINE、DHAP、 IMVP-16、DICE/ICE等，可以 提高治療中、高度惡性NHL的有效率及生存率，其中以鉑類為主的方案最為常用，有效率達30%～70%，但患者的長期生存率仍在10%以下［3，4］。

本研究回顧性分析我院采用美羅華聯(lián)合DICE方案治療復發(fā)、耐藥B細胞非霍奇金淋巴瘤的療效及其安全性，為美羅華聯(lián)合化療治療耐藥淋巴瘤提供了依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2004年1月～2006年8月，本院收治的19例復發(fā)耐藥B細胞非霍奇金淋巴瘤患者，男13例，女6例；年齡30～80歲，平均54歲。所有患者Karnofosky＞70分，均有可測量的病灶。所有患者均經(jīng)病理確診為B細胞淋巴瘤，CD20（+）。其中彌漫性大B細胞淋巴瘤13例，套細胞淋巴瘤2例，B中心細胞型2例，淋巴濾泡型1例，B小細胞型1例，治療前均按Ann Arbor分類重新進行分期，Ⅱ期2例，Ⅲ期14例，Ⅳ期3例，不良預后因素按國際預后指數(shù)（IPI）分為中低危組（＜3）7例和高危組（≥3）12例。所有患者既往均接受過包括CHOP類方案的化療，既往平均化療療程數(shù)3個（2～7個）。在前次治療停止3周后接受美羅華聯(lián)合化療。

1.2 治療方法 第1天給予美羅華375mg/m2，用1000ml生理鹽水稀釋，靜脈滴注。美羅華用藥前30min給予靜脈推注地塞米松5mg 和肌注苯海拉明40mg，預防美羅華的過敏反應，每療程化療前用藥1次。第2天起給予DICE方案化療共4天：地塞米松（DXM）20mg/m2， 靜脈滴注，第2～5天；異環(huán)磷酰胺（IFO）1.2mg/m2， 靜脈滴注，第2～5天；美司那0.45g/次（IFO后0、4、8h各1次靜沖）；順鉑（DDP）20mg/m2， 靜脈滴注，第2～5天；足葉乙甙（VP-16）75mg/m2， 靜脈滴注，第2～5天?；熐?5min常規(guī)給予格拉司瓊3mg靜脈滴注預防消化道反應?；熤兴A化和預防化療副反應。兩組均以21～28天為1個周期，所有患者均至少完成3個周期以上后評價療效。

1.3 評價標準 根據(jù)WHO1981年制定的實體瘤療效判定標準，將療效分為4個等級，即完全緩解（complete remission，CR）：所見腫瘤病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解（partial remission，PR）：腫瘤病變的兩直徑之乘積減少50%以上，并維持4周以上，且無新的病變出現(xiàn)；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病變的兩直徑之乘積減少50%以下或增大25%以上，無新的病變出現(xiàn)；惡化（progressive disease，PD）：腫瘤病變的兩直徑之乘積增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶。

無進展生存時間（PFS）指治療開始到疾病進展的時間?？傮w生存(OS)時間為治療開始至死亡的時間或末次隨訪時間。隨訪時間為治療開始至隨訪截止日期或死亡的時間。

不良反應評價按WHO1981年制定的抗癌藥物急性和亞急性毒性分級標準，分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法 利用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件，將全部數(shù)據(jù)輸入數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計分析。組間比較用精確概率F檢驗。采用Kaplan-Meier和壽命表法計算患者的生存期及無進展生存時間。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 所有病人均完成治療至少3周期，其中有3例DICE方案作了劑量調(diào)整， 美羅華的劑量未作改變。

2.2 臨床療效

2.2.1 近期療效 全組19例患者共接受82個周期，平均4.32（3～6）個周期，應用美羅華均在3次以上。全組均可評價客觀療效，其中CR 9例（47.4%），PR 5例（26.3%），SD 2例（10.5 %），PD 3例（15.8%），有效率（CR+PR）73.7%。

2.2.2 隨訪結(jié)果 隨訪從2004年1月～2006年12月止，全組均獲全程隨訪，無失訪。中位隨訪時間13.8個月（5～36個月），全組死亡8例，7例死于疾病進展，1例死于其他疾病，其余仍在隨訪中，中位無進展生存期（PFS）9.4個月（3～26個月）。1、2、3年生存率（survival rate）分別為78.9%、68.4%、57.9%。

2.3 不良反應 全部患者均進行了安全性評估。不良反應主要為美羅華輸注相關(guān)的過敏反應和化療相關(guān)的血液學毒副反應及胃腸道反應，少數(shù)病例出現(xiàn)肝功能損害，均為Ⅰ度。其中發(fā)生率最高的為骨髓抑制，Ⅰ～Ⅱ度63.2%（12/19例），Ⅲ～Ⅳ度36.8%（7/19例），在G-CSF的支持下，均能完成治療。胃腸道反應主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐發(fā)生率為52.6%（10/19例）。美羅華的主要不良反應為過敏反應，一般可經(jīng)抗過敏治療得以預防其發(fā)生。兩組不良反應均可耐受。全組無治療相關(guān)性死亡病例。

3 討論

美羅華能與B淋巴細胞上的CD20抗原特異性的結(jié)合，通過介導抗體依賴的細胞毒性（ADCC）和補體依賴的細胞毒性（CDC）作用清除B細胞。由于90%以上的B細胞NHL表達CD20，因此美羅華被用于B細胞NHL的治療［5］。此外，有資料表明，美羅華亦可誘導細胞產(chǎn)生抗增殖、凋亡信號，從而增加耐藥淋巴瘤細胞對化療的敏感性［6］。國外多項臨床研究表明美羅華單藥治療復發(fā)和難治的CD20（+）的侵襲性NHL的總有效率在30% 以上［7，8］，Coiffier［2］等報道R-CHOP和CHOP方案治療初治60～80歲的高齡彌漫大B細胞淋巴瘤比較有效率為76%和63%（P=0.005）；而Kewalramani［9］等報道在移植前采用R-ICE方案比較ICE方案的CR率為53%比27%（P=0.01），這些報道均提示美羅華與CHOP、ICE等化療方案聯(lián)合應用治療侵襲性NHL的療效明顯優(yōu)于單用化療。

國外大量試驗表明R-CHOP方案治療侵襲性B淋巴瘤療效顯著，提示CHOP化療與美羅華有協(xié)同作用，而并不增加化療的毒副作用［10，11］。本研究采用R-DICE治療復發(fā)耐藥B細胞淋巴瘤有效率為73.7%，與Coiffier［2］等報道R-CHOP方案治療初治60～80歲的高齡彌漫大B細胞淋巴瘤有效率相近（76%），精確概率檢驗χ2=0.129，P＞0.05，兩者差異無顯著性。其2年總生存率為70%，與本研究結(jié)果相近（68.4%）。提示美羅華不僅可以增加CHOP的療效，同時對其耐藥的NHL，聯(lián)合DICE仍可取得很好的療效。

DICE中的異環(huán)磷酰胺、依托泊苷和順鉑是目前二線挽救化療方案中的常用藥物，與蒽環(huán)類藥物無交叉耐藥性，且單藥或聯(lián)合治療NHL或其他復發(fā)耐藥腫瘤（如睪丸腫瘤）的療效相對較好［12］。國外有關(guān)文獻報道DICE方案治療復發(fā)和難治性侵襲性淋巴瘤總有效率在70%左右，完全緩解率在20%～30%之間［13，14］。本組研究結(jié)果顯示，雖然R-DICE總有效率并未明顯增加（73.7%），但是完全緩解率卻明顯提高（47.4%），P＜0.05，差異有顯著性。2年生存率為68.4%，長期生存率有待進一步觀察。本研究結(jié)果提示美羅華可以提高DICE方案治療的有效率，而且不增加毒副作用。究其原因可能有以下兩點(1)美羅華可殺傷抗拒化療藥物的CD20(+)B細胞，從而克服淋巴瘤對化療的耐藥。(2)國外有文獻報道，美羅華可以增加VP-16、DDP的效果，與激素協(xié)同可將腫瘤細胞阻滯于G1期而發(fā)生凋亡［15，16］。而含鉑類方案DICE與CHOP方案無交叉耐藥，聯(lián)合美羅華后療效有大幅提高，為治療復發(fā)或耐藥NHL提供了新思路。因觀察的病例數(shù)不多，隨訪時間有限，需繼續(xù)觀察更多的病例來證明該方案的組合對復發(fā)耐藥B-NHL的臨床效果。

美羅華的主要副作用是與輸注相關(guān)的綜合征，多發(fā)生在第一次靜脈滴注時，部分病人會經(jīng)歷靜脈注射相關(guān)事件，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、皮疹、臉紅、支氣管痙攣或血壓升高，經(jīng)減慢滴速及給予抗過敏藥可緩解癥狀，在以后的注射中逐漸減少或消失；少數(shù)病人會出現(xiàn)血液毒性反應。本組病例均未出現(xiàn)重度的不良反應。

患者的生存質(zhì)量得到改善，治療中對化療藥物耐受性較好，可以認為R-DICE方案治療CD20(+)的B淋巴瘤的有效挽救方案。

【

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