作者：王天奎，李曉天，王素軍，劉秀梅，袁宏偉

【摘要】 目的 研究復(fù)方二甲雙胍膠囊中鹽酸二甲雙胍的人體藥代動(dòng)力學(xué)與相對(duì)生物利用度。方法 20例健康男性志愿者，隨機(jī)分為兩組，分別交叉口服復(fù)方二甲雙胍膠囊和鹽酸二甲雙胍膠囊，用反相離子對(duì)色譜法測(cè)定血漿中二甲雙胍的濃度，進(jìn)行相對(duì)生物利用度研究。結(jié)果 口服含500mg鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑及其單獨(dú)制劑的達(dá)峰時(shí)間（Tmax）分別為1.8±0.6h 和1.8±0.7h；峰濃度（Cmax）分別為2.11±0.48mg/L和2.06±0.52mg/L；消除半衰期（T1/2）分別為2.98±1.19h和2.70±0.58h ；藥時(shí)曲線下面積（AUC）分別為10.87±2.61mg/(h·L)和10.28±2.44mg/(h·L)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩種制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異無(wú)顯著性（P＞0.05）；口服復(fù)方二甲雙胍膠囊對(duì)鹽酸二甲雙胍膠囊的相對(duì)生物利用度為(105.7±11.0)%。結(jié)論 兩種制劑具有生物等效性。 【關(guān)鍵詞】 鹽酸二甲雙胍；藥代動(dòng)力學(xué)；相對(duì)生物利用度 Pharmacokinetics and relative bioavailability of metformin hydrochloride in compound metformin capsules 【Abstract】 Objective To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of metformin hydrochloride in compound metformin capsule in healthy male volunteers.Methods A single oral dose of 500mg metformin hydrochloride in compound metformin capsule (CoMET) or in conventional metformin hydrochloride capsule (as reference formulation， MET)was give to 20 healthy male volunteers in a randomized crossover design. Drug concentration in plasma was assayed by reversed-phase iron-paired HPLC.Results The pharmacokinetic parameters of CoMET and MET were as follows: Tmax1.8±0.6h， 1.8±0.7h； Cmax2.11±0.48mg/L， 2.06±0.52mg/L；AUC10.87±2.61mg/(h·L)，10.28±2.44mg/(h·L) respectively. The pharmacokinetic parameters showed no significant differences between the two capsule formulas (P＞0.05). The relative bioavailability of CoMET to MET was (105.7±11.0)%.Conclusion The two capsule formulas of metformin hydrochloride are bioequivalent. 【Key words】 metformin hydrochloride；pharmacokinetics；relative bioavailability 二甲雙胍（metformin，MET） 是雙胍類(lèi)口服降血糖藥，它主要作用于胰島外組織，抑制腸吸收葡萄糖，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用，減少肝糖原異生，從而達(dá)到降低血糖的目的。由于它降糖作用明顯，不引起低血糖，可明顯降低餐后高血糖，適合2型糖尿病患者；同時(shí)它還改善胰島素抗性等［1，2］，因此其在臨床得到廣泛應(yīng)用。為了進(jìn)一步提高其療效，增加適應(yīng)證，降低其胃腸道不良反應(yīng)，將其與格列本脲合用，用于治療各型糖尿病。筆者采用反相離子對(duì)色譜法對(duì)口服復(fù)方制劑后血漿中二甲雙胍的濃度進(jìn)行測(cè)定，以研究其在健康志愿者體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)與相對(duì)生物利用度，旨在為該藥的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。 1 實(shí)驗(yàn)材料 1.1 藥品與試劑 復(fù)方二甲雙胍膠囊：（250mg鹽酸二甲雙胍+1.25mg格列本脲）/粒，常州蘭陵制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：010723 。鹽酸二甲雙胍膠囊：250mg/粒，常州蘭陵制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：0207047。鹽酸二甲雙胍標(biāo)準(zhǔn)品：常州蘭陵制藥有限公司提供，批號(hào)：0207001 。乙腈為色譜純，磷酸、三乙胺、高氯酸、十二烷基硫酸鈉為分析純，水為三蒸水。 1.2 儀器 島津LC-10A高效液相色譜儀；SPD-10AVP檢測(cè)器；HS色譜數(shù)據(jù)工作站V4.0，CT-21處理器；SORVALL低溫高速離心機(jī)。 1.3 試驗(yàn)對(duì)象的選擇 健康男性志愿者20例，平均年齡22.8±1.5歲，平均體重60±8.5kg，平均身高1.70±0.12m。所有受試者在參加試驗(yàn)前均接受全面體格檢查，包括心、肝、腎功能、血象等，檢查結(jié)果提示均正常。受試者無(wú)藥物過(guò)敏史，并在3周內(nèi)未有任何服藥史及吸煙史。 2 試驗(yàn)方法 2.1 給藥方法及樣品采集 20例健康志愿者，隨機(jī)分為A 、B兩組，采用自身交叉對(duì)照，A組先給予復(fù)方二甲雙胍膠囊２粒，經(jīng)1周洗脫期后再給予鹽酸二甲雙胍膠囊２粒，B組則相反。受試者隔夜禁食，試驗(yàn)當(dāng)日，清晨空腹口服復(fù)方二甲雙胍膠囊（CoMET，受試制劑）或鹽酸二甲雙胍膠囊（MET，參比制劑） ，并飲水200ml ，服藥后禁食4h。受試者在受試過(guò)程禁煙、酒和高脂肪食物，全日服用標(biāo)準(zhǔn)餐。每位受試者分別于服藥前、服藥后的0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、16h ，從肘靜脈取血3ml，肝素抗凝，離心分離血漿，置-20℃儲(chǔ)存，待測(cè)。 2.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制 精密稱(chēng)取二甲雙胍10mg，置于10ml量瓶中，加入三蒸水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得1mg/ml儲(chǔ)備液，再分別稀釋成一定濃度系列。 2.3 色譜條件 色譜柱：Lichrospher C18 dp5μm，250mm×4.6mm ID，流動(dòng)相：3mmol/L十二烷基硫酸鈉(含0.5%三乙胺，用H3PO4調(diào)pH為3.8)-乙腈(65:35)，流速為：1.0ml/min，靈敏度0.01AUFS；紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為232nm，測(cè)定溫度16～18℃。 2.4 樣品處理 取肝素抗凝的待測(cè)血漿0.2ml，加入10%高氯酸0.08ml，渦旋2min，于18000rpm離心10min，取上清液150μl，再次離心后取20μl進(jìn)樣，色譜圖見(jiàn)圖1。

2.5 數(shù)據(jù)處理 采用中國(guó)藥科大學(xué)新中新藥研究中心編制BAPP2.0軟件包對(duì)藥時(shí)曲線進(jìn)行模擬，并計(jì)算有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

4 討論 有關(guān)二甲雙胍的測(cè)定方法，文獻(xiàn)報(bào)道有多種色譜方法［3～5］，但均有不同程度的缺點(diǎn)，如血樣量大，樣品處理繁瑣或靈敏度低等。筆者采用反相離子對(duì)色譜法進(jìn)行鹽酸二甲雙胍的血藥濃度測(cè)定，10%高氯酸沉淀處理樣品，簡(jiǎn)單方便，所用試劑少，成本低，且對(duì)環(huán)境造成的污染少，本法的靈敏度、精確度和回收率較高，并且每次測(cè)定所用的血漿量較少，適用于臨床血藥濃度測(cè)定和藥代動(dòng)力學(xué)研究。上述試驗(yàn)結(jié)果表明2種制劑的Cmax、Tmax 、AUC0-16及其他主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相似，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)顯著性（P＞0.05），說(shuō)明兩藥間的藥代動(dòng)力學(xué)特性基本一致，也提示CoMET中格列本脲對(duì)二甲雙胍體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程尤其是生物利用度未產(chǎn)生顯著性影響，二者合用，有利于提高療效，降低毒性。

1 Somogyi A， Stockley C， Keaf J，et al. Reduction of metformin renal tubular seretion by cimetidine in man. Br J Clin Pharmacol， 1987， 23(5):545-551. 2 Marchetti P， Benzi L， Cecchetti P，et al. Plasma biguanide levels are correlated with metaboliceffects in diabetic patients. Clin Pharmacol Ther， 1987，41(4):450-454. 3 劉京， 申竹芳， 謝明智，等. HPLC法測(cè)定鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊及片劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)及其生物利用度. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志， 1994， 10(3):165-170. 4 范魯雁， 仇益群， 湯震. 鹽酸二甲雙胍膠囊的藥動(dòng)學(xué)與相對(duì)生物利用度研究. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 1999，34(4):268-270. 5 余繼英，何林，孫世明，等. RP-HPLC測(cè)定鹽酸二甲雙胍的血藥濃度. 華西藥學(xué)雜志，2002，17(5):343-344.